MEDSAFE (日本語)

公開日：1999年5月

疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）関節リウマチ：利点とリスク

処方者の更新18：4-12
1999年5月

アンドリューハリソン博士、リウマチ専門医、ウェリントン医科大学医学部上級講師、ニュージーランド

リウマチ専門医と一般開業医は、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）を服用している関節リウマチ（RA）患者のケアに対して共通の責任を負っています。リウマチ専門医による評価は、RAの症状を発症した患者から3か月以内に推奨されます。 DMARDは有毒である可能性があるため、治療を開始する前にリスク/ベネフィット分析を行う必要があります。メタアナリシスでは、メトトレキサートとスルファサラジンの有効性が比較的高く、毒性が低く、抗マラリア薬の有効性が中程度で毒性が低く、筋肉内の金の有効性は中程度ですが毒性が比較的高いことが示されています。現在の慣行では、d-ペニシラミン、アザチオプリン、金塩などの他の薬剤よりも、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン（単剤療法または併用療法として投与）の使用が好まれています。
メトトレキサート：副作用-悪心&口内炎（一般的）、骨髄抑制、肝疾患&間質性肺炎（まれですが深刻な可能性があります）。モニタリング–ベースラインCXR、CBC、LFTおよび血清クレアチニン、4〜8週間ごとにCBC、LFTおよび血清クレアチニンを繰り返す。
スルファサラジン：副作用-悪心、皮膚発疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、好中球減少症（2％）&再生不良性貧血。モニタリング-ベースラインCBC & LFT。最初の3か月間は2〜4週間ごとに、その後は3か月ごとにCBCを繰り返します。
ヒドロキシクロロキン：副作用-悪心、発疹、骨髄抑制、無顆粒球症、再生不良性貧血、高用量での角膜および網膜の損傷。モニタリング-ベースライン血清クレアチン。 > 6.5mg / kg / dayを服用している人、および/または高齢者、腎機能障害のある人、または10年を超える治療期間について、眼科医による6〜12か月ごとの定期的なレビュー。

最適な管理に重要なRAの結果を予測する
利点には、炎症抑制&機能の喪失を最小限に抑えることが含まれます
個々の薬：利点とリスク
スルファサラジン
メトトレキサート
抗マラリア薬
ゴールドコンパウンド
アザチオプリン
D-ペニシラミン
シクロスポリンA
DMARDの相対的有効性と毒性
治療戦略と併用療法
結論

この記事では、関節リウマチ（RA）に使用される疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）の利点とリスクについて概説します。リウマチ専門医はDMARD療法を開始しますが、一般開業医は潜在的な副作用を認識し、患者を監視する責任を共有する必要があります。

最適な管理に重要なRAの結果を予測する

RAは不均一です機能の長期的な喪失がほとんどまたはまったくない良性の経過をたどる可能性がある、または他の極端な場合、機能の急速な喪失を伴う深刻な病的状態につながる可能性がある疾患。 RAは死亡率の増加を引き起こします。全体として、関節リウマチの発症からの生存率は冠状動脈疾患やホジキンリンパ腫と同様です1。関節破壊の傾向は疾患の初期段階で最も大きいため2、できるだけ早く治療を開始することが望ましいです。一方、DMARD療法のリスクに対してより良性の結果が得られる可能性のある患者の不必要な曝露は、可能であれば避ける必要があります。

に基づいて治療の強度を最適化するために、個人の予想される転帰、処方決定では、転帰の予測因子の評価を考慮に入れる必要があります。2疾患活動性の高いマーカー、リウマチ因子の血清陽性、HLA DR1が共有するエピトープの存在など、RAにおける有害転帰の多数の予測因子が特定されています。症状の緩和を目的として低毒性療法を受けているのは誰か、1つまたは複数の潜在的に毒性のある併用療法で積極的に治療されているのは誰かを決定する際にも、有害な結果に対する個人のリスクプロファイルは重要です。 DMARD、コルチコステロイドおよびNSAID。この決定はリウマチ専門医に任せるのが最善です。損傷の可能性は病気の初期段階で最大であるため、RAが疑われるすべての患者は、最初に症状が現れてから3か月以内に評価のためにリウマチ専門医に紹介することをお勧めします。

利点には炎症抑制が含まれます&機能の喪失を最小限に抑えます

DMARDの値は、炎症活動を抑制する能力によって測定されます。長い時間枠により、日々の機能が改善され、機能の永久的な喪失につながる可能性のある破壊的な変化を防止、軽減、または遅延させる能力が向上します。 DMARDはまた、他の薬剤の必要性を減らすことによって患者に利益をもたらす可能性があります。コルチコステロイドおよびNSAIDは、DMARDよりも毒性の可能性が高い可能性があります。4

RAにおけるDMARDの臨床試験では、結果は通常、臨床（例、圧痛または腫れ関節の数）、実験室（例：ESR、CRP）およびX線撮影（例：びらんの数）パラメーター5。さまざまな理由から、このような試験のプラセボ群の被験者の約30％が臨床パラメーターの改善を示すことが通常観察されます。6aの値したがって、DMARDは、プラセボまたは代替治療コントロールがない試験では適切に評価できません。

個々の薬剤：利点とリスク

特に明記されていない限り、これに記載されているモニタリングの推奨事項セクションは、米国リウマチ大学臨床ガイドライン委員会のものです。7

スルファサラジン

プラセボ対照試験は、スルファサラジンがRAの治療に有効なDMARDであることを示しています。炎症活動のマーカーを抑制することに加えて、X線でのびらん性変化の進行を遅らせることが示されています。

軽度の副作用には、治療の最初の数日間は一過性であることが多い吐き気が含まれます。これは、低用量で薬剤を導入し、1日2回のレジメン（サラゾピリン-EN）で1日2〜3グラムの通常の維持量に増やすことで最小限に抑えることができます。皮膚の発疹は、通常、斑状丘疹状および掻痒性であり、患者の4〜5％に発生します。スティーブンス・ジョンソン症候群が報告されています。可逆性精子減少症は、生殖能力の低下をもたらす可能性があります。致命的となる可能性のある好中球減少症や再生不良性貧血など、より深刻な副作用はまれです。スルファサラジン誘発性好中球減少症の発生率は、関節リウマチ患者で2％と推定されていますが、ほとんどの場合、薬剤を中止すると元に戻ります8。副作用モニタリングセンターには、スルファサラジンによる白血球減少症の報告が3件あります（1人が死亡）。 WHOデータベースには、この薬による血液の悪液質に関する約700件の報告があります。

モニタリングの推奨事項：ベースラインCBCおよびLFT。 CBCは、最初の3か月間は2〜4週間ごと、その後は3か月ごとです。

メトトレキサート

いくつかのランダム化プラセボ対照試験では、メトトレキサートが疾患活動性に有意な有益な効果をもたらすことが示されています。 RAで。メトトレキサートは、X線検査でびらんの進行速度と関節腔の狭小化を遅らせることも示されています9。

副作用の多くは、葉酸代謝の阻害によるものです（例、悪心、口内炎、骨骨髄抑制）。 RAにおけるメトトレキサートの有益な効果は葉酸阻害とはほとんど関係がないため、5〜10mgの葉酸を週1回投与すると、有効性を失うことなく毒性を大幅に低下させることができます。10

メトトレキサートは、有効性と毒性を比較した研究のメタアナリシスで他のDMARDを上回り11、5年後も他のDMARDよりも多くの患者がメトトレキサートを使用していました12。治療を中止しても解決しない：

肝疾患：メトトレキサート誘発性肝疾患は、肝硬変に進行する可能性のある線維性変化を特徴としています。初期の研究では、メトトレキサート誘発性肝疾患の発生率と重症度を過大評価していました。実際の毒性の発生率は、おそらく5年間の治療期間で1000人に1人のRA患者のオーダーです13。定期的な肝生検は推奨されませんが、ASTの持続的な上昇がある患者は、治療の継続を確実にするために肝生検を必要とする場合があります有害ではありません。13

間質性肺炎：これはまれですが、メトトレキサート治療の潜在的に致命的な合併症です。メトトレキサート肺の危険因子はよく理解されていませんが、既存の肺疾患や異常な胸部X線写真が含まれる場合があります。乾いた咳、運動時の息切れ、倦怠感、発熱、聴診時のびまん性ラ音を呈するメトトレキサートを服用している患者は、さらに評価されるまでメトトレキサートの服用を中止する必要があります。胸部X線は正常である可能性があります。鑑別診断にはニューモシスチスカリニ肺炎が含まれ、これを除外するために気管支鏡検査が必要になる場合があります。コルチコステロイドは、メトトレキサート誘発性間質性肺炎に頻繁に投与されますが、これが価値があるかどうかはまだ証明されていません。10患者がメトトレキサート非感染性肺炎を示唆する症状を発症した場合、患者またはかかりつけ医は適切な調査を手配するリウマチ専門医に連絡する必要があります。

モニタリングの推奨事項：ベースラインCBC、LFT、血清クレアチニンおよび胸部x-光線。 CBC、LFT、および血清クレアチニンは4〜8週間ごとです。

注：メトトレキサートは、RAで週1回投与されます。メトトレキサートを1日量として不注意に投与した後に死亡した患者の海外報告があります。

抗マラリア薬

クロロキンとヒドロキシクロロキンは両方ともRAの治療に使用されています。 、RAにおける抗マラリア薬の管理された研究はほとんどすべてヒドロキシクロロキンに関係しており、毒性はクロロキンの方が大きいと考えられています。いくつかの無作為化対照試験では、RAの治療においてヒドロキシクロロキンが疾患活動性に関してプラセボよりも優れていることが示されています14。ヒドロキシクロロキンとスルファサラジンは、X線撮影で測定された関節損傷の予防においてヒドロキシクロロキンよりも有意に優れていましたが、疾患活動性に同様の効果があることがわかりました.15

軽度の副作用には吐き気や発疹が含まれます。骨髄抑制はまれですが、致命的な無顆粒球症または再生不良性貧血が発生する可能性があります。血球数のモニタリングは、一般的に必要とは考えられていません。抗マラリア薬による治療後に発生する可能性のある角膜および網膜の損傷に多くの注意が払われてきました。最近の研究では、ヒドロキシクロロキンを1日量6.5 mg / kg未満で服用しているRA患者は、眼の合併症のリスクが高くないことが示されています。著者らは、定期的な眼科的モニタリングはおそらく正当化されないと結論付けました。16

モニタリングの推奨事項：ベースライン血清クレアチニン。 > 6.5 mg / kg / dayヒドロキシクロロキンを服用している人、および/または腎機能障害のある人、高齢者、または治療期間がそれ以上の人を対象に、眼科医による6〜12か月ごとの定期的なレビュー10年。16

金化合物

オーラノフィンはRAの治療においてプラセボより優れていることが示されていますが、注射可能な金よりも効果が低くなっています。オーラノフィンは重篤な毒性の発生率が低いですが、副作用（発疹、下痢など）の全体的な頻度は、他のどのDMARDよりもオーラノフィンの方が高くなっています。したがって、その有用性は、有効性が低く、忍容性が低いために制限されます。

金チオリンゴ酸ナトリウム（ミオクリシン）は、スルファサラジン、d-ペニシラミン、メトトレキサートと同様の有効性があることが示されている注射可能な金塩です。これらの薬よりもかなり大きな毒性があります11。注射可能な金が放射線による侵食の進行を防ぐかどうかという問題については、矛盾するデータがあります。副作用には、発疹、口内炎、血小板減少症、タンパク尿、ネフローゼ症候群などがあります。間質性肺炎（金肺）はまれですが、金治療の致命的な合併症となる可能性があります。17

モニタリングの推奨事項：ベースラインCBC、クレアチニン、タンパク質の尿試験紙。 CBCと尿試験紙は最初の20週間は1〜2週間ごとに、その後は注射ごとに投与されます。

アザチオプリン

アザチオプリンはRAの治療に有益であることが証明されていますが、影響はありません。放射線学的変化の進行17。その有効性は、ヒドロキシクロロキン、d-ペニシラミン、およびシクロスポリンに匹敵することがわかっています。フェルソンのメタアナリシスでは、アザチオプリンはスルファサラジンやメトトレキサートと同様の毒性を示しましたが、効果は低かったです。その有効性は抗マラリア薬と同様でしたが、毒性が高かった11。

一過性の副作用には、吐き気、口内炎、骨髄抑制などがあります。肝炎や膵炎はまれです。リンパ腫のリスクが高まる可能性が懸念されています。移植レシピエントはリンパ腫のリスクが高いが、RA患者のリンパ増殖性悪性腫瘍のリスクが高いという矛盾する証拠がある。

モニタリングの推奨事項：ベースラインCBC、血清クレアチニン、LFT。 1〜3か月ごとのCBC。

D-ペニシラミン

500 mg /日を超える用量では、d-ペニシラミンはRAの治療に有益であることが示されています。メトトレキサート、注射可能な金、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキンと同様の効果があることが示されています17。d-ペニシラミンがX線写真の損傷の進行を遅らせるという証拠はありません。副作用には、発疹、脱毛症、味覚の変化、口内炎、胃腸の不調などがあります。白血球減少症、血小板減少症、再生不良性貧血が発生する可能性があり、血尿やモニタリングが必要なネフローゼ症候群も発生する可能性があります。まれに、SLE、多発性筋炎、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症などの自己免疫症候群が発症することがあります。17

モニタリングの推奨事項：ベースラインCBC、クレアチニン、タンパク質の尿試験紙。タンパク質のCBCおよび尿試験紙は、投与量が安定するまで2週間ごと、その後は1〜3か月ごと。

シクロスポリンA

プラセボ対照試験では、シクロスポリンはRAの臨床症状を改善し、放射線によるびらんの進行を抑えることが示されています18。ニュージーランドでは、マイクロエマルジョン製剤ネオラルは、特定の基準が満たされている場合、重度の関節リウマチでの使用が承認され、資金が提供されます（医薬品スケジュールを参照）。

最も重要な副作用は腎毒性であり、血圧記録と血清クレアチニン測定で監視する必要があります。これは、急性、腎血管収縮によって媒介される、または慢性であり、腎臓に永続的な損傷をもたらす可能性があります。歯肉増殖症のリスクは、綿密な口腔衛生によって軽減される可能性があります。その他の副作用には、多毛症、震え、知覚異常、頭痛などがあります。17

モニタリングの推奨事項：ベースラインCBC、クレアチニン（2つの異なる場合）、尿酸、LFT、および血圧（2つの異なる場合）。投与量が安定するまで2週間ごとに、その後は毎月、血清クレアチニン。定期的なCBC、電解質、LFT。

DMARDの相対的な有効性と毒性

DMARDの使用のドロップアウト率を比較する生命表分析研究は、次のような薬物の有効性を反映しています。患者と医師によって認識され、その薬の副作用に耐える患者の能力。これらの研究では、5年後にメトトレキサートの恩恵を受けて許容し続けた患者の数は他のDMARDの約2倍でした19,20。有効性と毒性を比較した既存の臨床試験に基づくメタアナリシスでは、メトトレキサートスルファサラジンは、比較的高い有効性と低い毒性を持っていることがわかりました。抗マラリア薬の有効性は中程度で毒性は低いが、筋肉内の金の有効性は中程度であるが毒性は比較的高い11。DMARDの相対毒性の指標は、2,747人のRA患者の研究から導き出された。ヒドロキシクロロキンは毒性が最も低く、指数は1.38でした。メトトレキサートの指数は3.82であり、これは研究されたNSAIDのいくつか（例：インドメタシン3.99）よりも低かった21。これらの研究の結果は、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンなどの他の薬剤の使用を支持する現在の慣行と一致している。 d-ペニシラミン、アザチオプリン、金塩。

治療戦略と併用療法

DMARDの併用によるRAの治療の報告は40年近く前にさかのぼりますが、それはごく最近のことです。その慣行が広まったこと。 RAに関連する罹患率と死亡率の認識、および予後を予測する能力により、リスクの高い個人の治療に対するより積極的なアプローチがもたらされました。

患者の治療にはステップダウンアプローチが提案されています。予後不良を予測する臨床的特徴を有する最近発症したRAを伴う。これには、2つ以上のDMARD、コルチコステロイド、およびNSAIDの組み合わせが含まれる場合があり、発症時に投与され、寛解が達成されると段階的に中止されます。毒性を最小限に抑えるためにDMARDを順次追加することを好む人もいます22。多数のDMARDの組み合わせが評価されていますが、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンのいずれか2つまたは3つすべてを含む組み合わせが特に効果的です23。驚くべきことに、メトトレキサートとスルファサラジンの組み合わせは単剤療法として使用されるどちらの薬剤よりも毒性が高い。22

結論

RAの治療法はまだ発見されていない。リウマチのプロセスをオフにする免疫学的鍵の探索に膨大なリソースが費やされてきましたが、最近のRAの治療における最も重要な進歩は、既存のDMARDの安全な使用に関する理解とスキルの向上によるものです。適切に処方され、適切な患者教育とモニタリングと組み合わされた場合、DMARDは関節リウマチの治療において安全で効果的なツールです。

ウェリントン医科大学医学部上級講師（リウマチ学）のアンドリュー・ハリソン博士への対応、ウェリントン。電話（04）566 6999、ファックス04 479 8014、e-mailaharrison @ wnmeds.ac.nz

1. Pincus T、Brooks RH、Callahan LF簡単な質問票と関節数測定による関節リウマチ患者の長期死亡率の予測。 Ann Int Med 1994; 120（1）：26-34。
2. EmeryP。初期関節リウマチの治療アプローチ。どれくらい早いですか？どのくらい攻撃的ですか？ Br J Rheum 1995; 34（suppl.2）：87-90。
3. van Zeben D、BreedveldFC。関節リウマチの予後因子。 J Rheum 1996; 23（suppl.44）：31-3。
4. フライドポテトJF。関節リウマチの転帰指向療法における有効性と毒性の考慮事項。 J Rheum 1996; 23（suppl.44）：102-6。
5. Boers M、Tugwell P、Felson DT、etal。世界保健機関およびリウマチ性関節炎の臨床試験における症状修飾抗リウマチ薬のリウマチコアエンドポイントに関する国際協会連盟。 J Rheum 1994; 21（suppl。41）：86-9。
6. ポーターDR、カペルHA。 3〜6か月にわたる活動性関節リウマチの「自然な」病歴-潜在的な疾患修飾性抗リウマチ薬の試験に登録され、プラセボで治療された患者の分析。 Brit J Rheum 1993; 32：463-6。
7. 関節リウマチの薬物療法を監視するためのガイドライン。 American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines.Arthritis & Rheumatism 1996; 39：723-31。
8. ボックスSA、関節リウマチの治療におけるプラーT.スルファサラジン。 Brit J Rheum 1997; 36：382-6。
9. WeinblattME。関節リウマチにおけるメトトレキサートの有効性BritJ Rheum 1995; 34（suppl.2）：43-8。
10. Sandoval DM、AlarcónGS、MorganSL。メトトレキサート治療を受けた関節リウマチ患者の有害事象。 Brit J Rheum 1995; 34（suppl.2）：49-56。
11. Felson DT、Anderson JJ、MeenanRF。関節リウマチの二次治療薬を選択するための短期間の有効性/毒性のトレードオフの使用。公開された臨床試験のメタアナリシス。関節炎&リウマチ1992; 35：1117-25。
12. Pincus T、Marcum SB、CallahanLF。 7つのリウマチ学の私的診療における関節リウマチの長期薬物療法：II。セカンドラインの薬とプレドニゾン。 J Rheum 1992; 19：1885-94。
13. Kremer JM、AlarcónGS、Lightfoot RW Jr.、etal。関節リウマチのメトトレキサート。肝臓毒性を監視するための推奨ガイドライン。関節炎&リウマチ1994; 37：316-28。
14. Khraishi MM、SinghG。関節リウマチにおける抗マラリア薬の役割-アメリカの経験。 Lupus 1996; 5（suppl.1）：S41-4。
15. van der Heijde DM、van Riel PL、Nuver-Zwart IH、etal。関節リウマチの関節損傷の進行に対するヒドロキシクロロキンとスルファサラジンの効果。 Lancet 1989; 1：1036-8。
16. Levy GD、Munz SJ、Paschal J、他。大規模な多施設外来診療における1207人の患者におけるヒドロキシクロロキン網膜症の発生率。関節炎&リウマチ1997; 40：1482-6。
17. Jain R、LipskyPE。関節リウマチの治療。北米の医療クリニック1997; 81：57-84。
18. FørreO。シクロスポリンで治療された関節リウマチ患者における疾患修飾の放射線学的証拠。低用量シクロスポリンとプラセボを比較した48週間の多施設共同研究の結果。関節炎&リウマチ1994; 37：1506-12。
19. Morand EF、McCloud PI 、リトルジョンGO。地域のリウマチ診療における遅効性抗リウマチ薬による879回の治療エピソードの生命表分析。 J Rheum 1992; 19：704-8。
20. Wolfe F、Hawley DJ、CatheyMA。関節リウマチにおける遅効性抗リウマチ療法の終了：1017回の連続開始の14年間の前向き評価。 J Rheum 1990; 17：994-1002。
21. Fries JF、カリフォルニア州ウィリアムズ。ラミーD、ブロッホDA。疾患修飾性抗リウマチ薬の相対毒性。関節炎&リウマチ1993; 36：297-306。
22. ファーM、ベーコンPA。併用療法はいつどのように使用すべきですか？アンカー薬の役割。 Brit J Rheum 1995; 34（suppl。2）：100-3。
23. O’Dell JR、Haire C、Erikson N、他メトトレキサートに対する反応が最適ではないRA患者におけるトリプルDMARD療法の有効性。JRheum1996; 23（suppl.44）：72-4。