人間の状態に対するげっ歯類のアルコール離脱発作の関連性
げっ歯類のアルコール離脱発作は、人間のアルコール離脱発作の完全なモデルではありませんが、入手可能な証拠は、動物モデルが多くの点で有効であることを示しています。述べたように、人間のほとんどのアルコール離脱発作は全身性強直間代発作です。同様に、げっ歯類におけるさまざまな形態のアルコール離脱発作は、全身性けいれんを表しています。ヒトとげっ歯類の両方で、アルコール離脱関連の全身性発作のピーク発生率は、アルコール摂取の停止後20〜24時間の間に発生します。共通の行動的特徴を示すことに加えて、人間とげっ歯類のアルコール離脱発作の根底にある脳システムは、種間で類似している可能性があります。げっ歯類における聴覚誘発性強直間代性アルコール離脱発作中の脳波には皮質発作性活動はありません（Hunter et al。、1973; Maxson and Sze、1976）。てんかん様活動は、ヒトのアルコール離脱強直間代発作のエピソードの間に記録された脳波でもまれです（Sand et al。、2002; Touchon et al。、1981）。アルコール離脱中の皮質てんかん活動の欠如は、離脱発作が皮質の過興奮によって開始されない可能性があることを示唆していますが、代わりに皮質下の神経回路網の異常な機能に起因し、最終的に皮質の発作放電を引き起こします。関心のあるニューロンネットワークの1つは、げっ歯類のAGSに関係している脳幹聴覚経路です（前の説明を参照）。確かに、アルコール離脱発作に苦しんでいる個人に特有の、V波への潜時の増加を含む、アルコール離脱発作に苦しんでいる人間において、聴覚誘発電位の重大な異常が報告されています（Neiman et al。、1991; Touchon et al。、1984 ）。 ICニューロンは脳幹聴覚誘発電位のV波の主な発生源であり（Hughes and Fino、1985）、ICニューロンの機能の異常がヒトのアルコール離脱発作の発生に寄与する可能性があることを示唆しています。げっ歯類の場合。実際、ICニューロンはアルコール離脱発作のニューロンネットワークの構成要素であるだけでなく、てんかんの他のモデルでも重要な役割を果たすと考えられており、根底にある病因が何であれ、強直間代発作の発生の重要な部位と見なされています（Faingold、1999）。
神経可塑性メカニズムは、ヒトおよびげっ歯類のアルコール離脱発作に対する感受性に影響を与える可能性があります。人間の場合、アルコール摂取の絶対量ではなく、解毒の数が、その後のアルコール離脱発作の可能性を最もよく予測します（Ballenger and Post、1978）。同様に、げっ歯類での研究では、アルコール離脱の経験が繰り返されると、その後の離脱発作の重症度と期間が増加することが示されています。たとえば、これはBecker and Hale（1993）の研究の場合であり、成体の雄マウスが慢性的にエタノール蒸気に吸入暴露された。複数の離脱グループの動物は、8時間の禁欲期間で区切られた3つの16時間の曝露期間を経験しました。単一の離脱グループは、16時間のエタノール曝露を1回受けました。 HICの重症度は、単一の離脱群よりも複数の離脱群で有意に大きかった。追加の研究では、複数の禁断症状を経験しているマウスは、化学けいれん誘発性発作に対してより感受性が高いことがわかりました（Becker et al。、1998）。さらに、ラットでは、慢性的なアルコール治療からの複数の離脱エピソードが、扁桃体および海馬のキンドリングの進化を阻害すると同時に、ICキンドリングの発生率を促進します（Gonzalez et al。、2001; McCown and Breese、1990）。この観察は、ICを含む脳幹システムがアルコール離脱発作の開始に重要であるのに対し、「辺縁」発作（ヒトの複雑な部分発作に相当）を媒介する前脳メカニズムは主要な役割を果たさないという概念をさらに支持します。この結論は、脳のグルコース代謝の研究からの観察結果と一致しています（前のセクション「アルコール離脱後の代謝変化」を参照）。慢性的なアルコール乱用者では、複数の解毒のキンドリングのような効果が過興奮につながる可能性がありますICニューロンでは、さらにてんかん発作の素因となります（Duka et al。、2004）。
このセクションで説明するさまざまな証拠は、アルコール離脱強壮剤-クロニックを媒介する神経メカニズムの見解を裏付けています。人間とげっ歯類の発作は似ています。動物モデルは、ヒトのアルコール離脱発作の治療に有用な薬剤を評価するための適切な試験システムを表していますか？入手可能なデータは、モデルがアルコール離脱発作の予防に有用な薬剤の同定に適用できることを示唆していますが、モデルにおけるベンゾジアゼピンの有効性と臨床診療での使用との間の一致が不十分であると思われることによって強調されるように、制限がある可能性があります。米国では、ベンゾジアゼピンはアルコール離脱を治療し、発作の発生を防ぐために選択される薬と見なされています（D “Onofrio et al。、1999; Mayo-Smith、1977）。ヨーロッパでは、カルバマゼピン、クロルメチアゾール、およびバルプロ酸がベンゾジアゼピンは、アルコール離脱発作の一部の動物モデルで保護的であることが示されていますが（Becker and Veatch、2002; Mhatre et al。、2001）、高い効力を示さない場合があります（表4を参照）。実際、ベンゾジアゼピンは一般に、最大電気ショック試験などの強直性発作のモデルでは効力が低い（表4を参照）。動物モデルでは、ベンゾジアゼピンは、繰り返しの離脱で発生する離脱重症度の増加を防ぐのに適度に効果的である（Ulrichsen et al。、1995）。薬は逆説的な悪化を引き起こす可能性もあり（Becker and Veatch、2002）、すべての研究が肯定的な結果をもたらしたわけではなく（Mhatre et al。、2001）、alcにベンゾジアゼピンを使用する際には注意が必要であることを示していますオホル解毒。アルコール離脱は、ベンゾジアゼピン非感受性を与えるα4サブユニットの発現の増加を含む、GABA A受容体のサブユニット組成の変化に関連しています（Cagetti et al。、2003; Devaud et al。、1997; Sanna et al。、2003 ）。臨床経験は、ベンゾジアゼピンがアルコール離脱発作を呈する患者の再発性発作のリスクを低減することを示しているため（D “Onofrio et al。、1999）、実際には完全なベンゾジアゼピン耐性はありません。ただし、GABAA受容体モジュレーター以外活性の喪失が予想されないベンゾジアゼピンは、優れた治療薬となる可能性があります。実際、クロルメチアゾールはGABAA受容体の正のモジュレーターであり、ベンゾジアゼピンとは対照的に、α4サブユニットを含むGABAA受容体の増強に高い効果があります（Usala et al。、 2003）クロルメチアゾールは、吸入エタノールへの曝露から離脱したマウスのアルコール離脱発作から一時的に保護することが示され（Green et al。、1990）、中央ヨーロッパでは、この薬はアルコール離脱の急性治療の標準的な治療法です。 （Majumdar、1990; Morgan、1995）治療において、クロルメチアゾールがベンゾジアゼピンよりも優れている可能性があると推測するのは興味深いことです。ベンゾジアゼピン非感受性GABAA受容体アイソフォームのモジュレーターとしての活性の結果としてのアルコール離脱症状。
カルバマゼピンは離脱後のアルコールへの渇望を軽減する可能性がありますが、発作やせん妄を予防するという証拠はほとんどありません。実際、カルバマゼピンはマウスのアルコール離脱関連HICの遮断に不活性であり（Grant et al。、1992）、ラットの離脱関連AGSを抑制できるのは非常に高用量のみでした（Chu、1979）。興味深いことに、ヒトでは、フェニトインはアルコール離脱発作の再発を防ぐのに効果的ではありません（Rathlev et al。、1994）。したがって、動物モデルは臨床経験との良好な対応を示しています。バルプロ酸はまた、マウスのアルコール離脱関連HICに対してある程度の保護活性を持ち（Goldstein、1979）、トピラマートはエタノール依存ラットの発作感受性の増強からも保護する可能性があります（Cagetti et al。、2004）。いくつかの小規模な臨床研究で有望な結果が得られている限り、アルコール離脱の治療としてのガバペンチンの可能性への関心が高まっています（Bonnet et al。、1999; Bozikas et al。、2002; Myrick et al。、1998; Rustembegovic et al。、2004; Voris et al。、2003）。動物実験では、ガバペンチンがエタノール禁断症状に対する保護作用を持っていることが確認されています。たとえば、アルコール離脱を受けているマウスでは、50〜100 mg / kgの用量のガバペンチンがAGSの発生率を低下させました（Watson et al。、1997）。ビガバトリンはアルコール離脱にも価値があるかもしれませんが、動物実験からのデータはまだ利用できません（Stuppaeck et al。、1996）。