ロバスタチン

HMG-CoAレダクターゼに対して強力な阻害効果を持つ天然物であるコンパクチンとロバスタチンは1970年代に発見され、LDLコレステロールを低下させる潜在的な薬として臨床開発に取り入れられました。

1982年に、アスペルギルステレウスから単離されたポリケチド由来の天然物であるロバスタチンの非常にリスクの高い患者を対象とした小規模な臨床調査が行われ、LDLコレステロールの劇的な低下が観察されました。悪影響はほとんどありません。ロバスタチンを用いた追加の動物安全性研究により、コンパクチンに関連すると考えられるタイプの毒性がないことが明らかになった後、臨床研究が続けられました。

大規模試験によりロバスタチンの有効性が確認されました。観察された忍容性は引き続き優れており、ロバスタチンは1987年に米国FDAによって承認されました。これはFDAによって承認された最初のスタチンでした。

1998年、FDAは派生栄養補助食品の販売を禁止しました。ロバスタチンを自然に含む紅麹米から、処方薬を含む製品は医薬品の承認が必要であると主張しています。ユタ州連邦地方裁判所のデールA.キンボール裁判官は、コレステロールの製造業者であるファーマネックスによる、製品が販売されたため、1994年の栄養補助食品健康教育法に基づく当局の禁止は違法であるという申し立てを認めました。薬ではなく栄養補助食品として。

目的は、コレステロールの過剰レベルを正常な身体機能の維持と一致する量まで減らすことです。コレステロールは、25を超える一連の個別の酵素反応で生合成されます。最初はアセチルCoAユニットの3つの連続した縮合により、6炭素化合物の3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A（HMG CoA）が形成されます。これはメバロン酸に還元され、一連の反応で、ステロールの直接の前駆体であるスクアレンの構成要素であるイソプレンに変換されます。これは、ラノステロール（メチル化ステロール）に環化し、さらにコレステロールに代謝されます。コレステロールの合成を阻止するための多くの初期の試みは、ラノステロールとコレステロールの間の生合成経路の後半を阻害する薬剤をもたらしました。経路の主要な律速段階は、HMG CoAのメバロン酸への変換を触媒するミクロソーム酵素のレベルであり、これは数年間、薬理学的介入の主要な標的であると考えられてきました。

HMG CoAレダクターゼは生合成経路の初期に発生し、コレステロール製剤への最初の関与段階の1つです。この酵素を阻害すると、水溶性中間体であるHMG CoAが蓄積する可能性があります。これは、より単純な分子に容易に代謝される可能性があります。このレダクターゼの阻害は、正式なステロール環を伴う親油性中間体の蓄積につながります。

ロバスタチンは、高コレステロール血症の治療の承認を受けたHMGCoAレダクターゼの最初の特異的阻害剤でした。 HMG CoAレダクターゼの強力で特異的な競合阻害剤を見つける取り組みの最初の突破口は、1976年に遠藤らが発表したときです。 Penicilliumcitriumの培養物から分離された高度に機能化された真菌代謝産物であるメバスタチンの発見を報告しました。

生合成編集

ロバスタチンの生合成は、反復的なI型ポリケチドシンターゼ（PKS）経路を介して行われます。ロバスタチンの生合成に不可欠な酵素をコードする6つの遺伝子は、lovB、lovC、lovA、lovD、lovG、およびlovFです。ジヒドロモナコリンLの合成には、合計9-マロニルCoAが必要です。それは（E）ヘキサケチドに到達するまでPKS経路を進み、そこでディールス・アルダー環状付加を受けて縮合環を形成します。環化後、PKS経路を通過して（I）ノナケチドに到達し、ノナケチドはLovGによってコードされるチオエステラーゼを介してLovBから放出されます。次に、ジヒドロモナコリンL（J）は、LovAによってコードされるシトクロムP450オキシゲナーゼを介して酸化および脱水を受け、モナコリンJ（L）が得られます。

lovBのMTドメインは、メチル基をS-アデノシル-L-メチオニン（SAM）からテトラケチド（C）に転移するときに、（B）から（C）への変換でアクティブになります。 LovBには非アクティブなERドメインが含まれているため、完全に還元された製品を取得するには、特定のステップでLovCが必要です。 LovB、LovC、LovG、LovFのドメイン構成を図2に示します。lovBの非アクティブなERドメインは楕円形で示され、LovCがLovBにトランスで作用する場所は赤いボックスで示されています。

並行経路では、ロバスタチンのジケチド側鎖は、LovFによってコードされる別の高度に還元性のI型ポリケチドシンターゼ酵素によって合成されます。最後に、側鎖である2-メチルブチレート（M）は、LovDによってコードされるトランスエステラーゼによってモナコリンJ（L）のC-8ヒドロキシ基に共有結合してロバスタチンを形成します。

全合成編集

ロバスタチンの合成における大部分の作業は、1980年代にM.ヒラマによって行われました。ヒラマはコンパクチンを合成し、中間体の1つを使用してロバスタチンに到達するための別の経路をたどりました。合成シーケンスを以下のスキームに示します。 γ-ラクトンは、グルタミン酸から始まる山田法を用いて合成されました。ラクトンの開封は、メタノール中のリチウムメトキシドを使用して行われ、次にシリル化されて、出発ラクトンとシリルエーテルの分離可能な混合物が得られた。水素化分解とそれに続くコリンズ酸化でのシリルエーテルはアルデヒドを与えた。 （E、E）-ジエンの立体選択的調製は、トランスクロチルフェニルスルホンアニオンの添加、続いてAc2Oでのクエンチ、およびそれに続く酢酸スルホンの還元的脱離によって達成されました。これをメチルホスホン酸ジメチルのリチウムアニオンと縮合させると、化合物１が得られた。化合物２は、合成手順のスキームに示されるように合成された。次に、化合物1と2を、THF中の1.3 eq水素化ナトリウムを使用して組み合わせ、続いてクロロベンゼン中で窒素下で82時間還流して、エノン3を得ました。

単純な有機反応を使用して、以下に示すようにロバスタチンを得ました。スキーム。

• コレステロール生合成経路

• HMGCoAレダクターゼ反応

• ディールスアルダー触媒による環化を使用した生合成

• 広く特異的なアシルトランスフェラーゼを使用した生合成

• 化合物1および2の合成

• 完全なロバスタチン合成