神経線維腫症1型（NF1）および2型（NF2）は遺伝性の神経皮膚障害です常染色体優性遺伝症候群として。常染色体優性遺伝子伝達は、変化した遺伝子の1つのコピーが表現型の発現に必要であることを示しています。常染色体優性症候群は、個人で初めて発生する高率の突然変異変化を特徴としています。 NF1とNF2は、臨床的発症年齢、臨床症状、遺伝子座、および遺伝子タンパク質産物に関して異なります。ただし、どちらの条件でも、遺伝子産物の変化は腫瘍抑制の調節不全に重要な役割を果たします。この記事では、NF1とNF2の遺伝学に焦点を当てています。
神経線維腫症1型
末梢神経線維腫症またはフォンレックリングハウゼン病としても知られる神経線維腫症1型（NF1）は、常染色体優性遺伝学です。 NF1遺伝子の突然変異または欠失によって引き起こされる状態。個人に影響を与えるために必要なのは、変異または削除されたNF1遺伝子のコピー1つだけです。罹患した個人の子孫は、変化したNF1遺伝子を遺伝するリスクが50％あります。ただし、NF1を持つ個人の表現型は、遺伝的に関連する家族の間でさえ、大きく変動します。
NF1遺伝子産物は、ニューロフィブロミン1と呼ばれる細胞質タンパク質であり、さまざまな組織でさまざまな機能を持っているようです。ニューロフィブロミン1のすべての機能的側面が知られているわけではありませんが、ras-GTPaseを活性化します。 Ras -GTPaseは、細胞内で普遍的に発現し、細胞内シグナル伝達に関与する関連タンパク質ファミリーの一部です。カスケード効果は、ras -GTPaseが入ってくるシグナルによって「スイッチオン」されると発生し、他のタンパク質の活性化を引き起こし、それが次に細胞の成長と分化に関与する遺伝子を活性化します。
ras遺伝子の変異は、rasタンパク質の永続的な活性化を引き起こす可能性があります。プログラムされた着信シグナルがないにもかかわらず、細胞内で意図しない過剰なシグナル伝達が発生します。その結果、過剰なras -GTPaseシグナル伝達は、腫瘍の成長につながります。ニューロフィブロミン1 / ras-GTPase接続細胞増殖の制御と細胞増殖の抑制に役割を果たします。
NF1表現型は、NF1遺伝子の機能喪失型変異に起因するため、ニューロフィブロミン1が存在しません。この遺伝子変異は生来のものであり、臨床症状は人生の早い段階で現れ、何年にもわたって続きます。
NF1遺伝子は、細胞遺伝学的に染色体17の長い（q）アームのバンド11.2に位置しています。 （17q11.2）。1000を超える病原性対立遺伝子変異体e遺伝子が同定されました。これらの変種のうち、多くは家族に固有のものです。 NF1遺伝子で観察された突然変異には、停止突然変異、アミノ酸置換、挿入、欠失（部分的または全体）、および全体的な染色体再配列が含まれます。ほとんどの変異体は、しばしばメッセンジャーリボ核酸（mRNA）スプライシングの変化が原因で、ニューロフィブロミン1のかなりの切断を伴います。 NF1遺伝子全体が欠失しているNF1患者（NF1患者の約4〜5％）は、部分的な遺伝子欠失がある患者よりも重症の表現型を発症しているようです。
De novo変異は、最大で新規NF1症例の50％。 NF1遺伝子座は、ほとんどの遺伝子座よりも自然突然変異率が高くなっています。通常、遺伝子座には数万の塩基対が含まれています。 NF1遺伝子は非常に大きな遺伝子座（約350,000塩基ペア、つまり350キロベース）を持っており、これが観察されたdenovo症例の原因となる可能性があります。
NF1表現型は非常に浸透性があります（つまり、NF1遺伝子変異を持つほとんどすべての個人が症候群のいくつかの表現型の特徴を持っています）。 NF1と診断された人々の間にも、幅広い発現が存在します（つまり、臨床的重症度はさまざまであり、同じ家族内でも違いが見られます）。
NF1の浸透性は、NF1遺伝子が変化している人は、最終的にこの神経皮膚症候群の臨床的特徴を示し、良性および/または悪性腫瘍を発症するリスクが高くなります。 NF1患者に見られる良性腫瘍には、皮膚神経線維腫、フジツボ神経線維腫、視神経膠腫などがあります。末梢神経鞘腫瘍は、NFIの患者に頻繁に発生する悪性新生物であり、症例の10％に見られます。
遺伝子クローニングにより、NF1生殖細胞変異を伴うマウスおよびゼブラフィッシュの研究モデルの開発が可能になりました。この遺伝子工学の偉業は、最終的にNF1の病因の知識を高めるだけでなく、病気の治療法を生み出す可能性があります。
「軽度の神経線維腫症」、つまりSPRED1遺伝子の変異によって引き起こされるNF1様症候群が、少数の個人グループで報告されています。SPRED1遺伝子は、細胞遺伝学的に15番染色体（15q13.2）の長い（q）アームに位置しています。この症候群の人はNF1を持っていませんが、代わりに遺伝的に異なる障害、レジウス症候群を持っています。 NF1遺伝子変異が同定されていないNF1様表現型の患者の約5％がレジウス症候群です。
SPRED1遺伝子は、Spred-1タンパク質をコードします。この遺伝子産物は、細胞の増殖と分化、細胞の動き、アポトーシス（プログラムされた細胞死）に関与するras / MAPKシグナル伝達経路の調節に役立ちます。 NF1との表現型の重複が存在するため、患者は、複数のカフェオレ斑や腋窩および/または鼠径部のそばかすなどの皮膚所見に基づいて、最初にNF1と診断される可能性があります。ただし、レジウス症候群の患者は、NF1とは対照的に、この症候群には腫瘍形成性の症状が見られないため、複数の皮膚神経線維腫または視神経膠腫を発症しません。
Santoro et alによる研究では、MRVI1のrs35857561多型により、ヨーロッパのNF1患者がモヤモヤ症候群を発症しやすくなる可能性があることが示されました。この研究では、家族がモヤモヤ病に罹患したNF1と診断されたために選択された、ヨーロッパの背景（イタリアとドイツの祖先）の2つの家族で全エクソームシーケンスが実行されました。目的は、モヤモヤ症候群の病因に関連している可能性のあるNF1遺伝子座とは独立した可能性のある遺伝子修飾因子を特定することでした。著者らは、MRVI1のp.P186S置換（rs35857561）が両方の家族でモヤモヤ症候群と分離しており、症候群の遺伝的感受性因子である可能性があると判断しました。
神経線維腫症2型
神経線維腫症2型（NF2）は、両側性聴神経線維腫症または中枢神経線維腫症とも呼ばれ、突然変異によって引き起こされる常染色体優性遺伝子症候群です。 NF2遺伝子の、またはNF2遺伝子の削除。 NF2遺伝子は、細胞骨格タンパク質ニューロフィブロミン2をコードし、細胞遺伝学的に22番染色体の長い（q）アームのバンド12.2（22q12.2）に位置しています。個人に影響を与えるために必要な変異NF2遺伝子のコピーは1つだけです。 NF1と同様に、NF2を持つ個人の子孫は、変更された遺伝子を継承するリスクが50％あります。 de novo変異は、NF2患者の約50％で発生します。体細胞モザイク現象は、これらの新規症例の25〜30％に見られます。
NF2は、前庭神経鞘腫（聴神経腫とも呼ばれます）を特徴とします。前庭神経鞘腫は、第8脳神経の良性で成長の遅い腫瘍です。他の脳神経および末梢神経の髄膜腫、上衣腫、および神経鞘腫も発生します。悪性星状細胞腫は非常にまれですが、報告されています。症状の発症年齢は18歳から24歳であるため、NF2は成人発症型疾患と見なされます。 NF2の若い個人に兆候を示すことには、後嚢下水晶体混濁および/または白内障が含まれる場合があります。しかし、30歳までに、NF2のほとんどすべての個人が両側前庭神経鞘腫を発症します。
完全な浸透度と可変式がNF2の特徴です。腫瘍のサイズ、場所、および数は、影響を受ける個人間で異なります。これらの腫瘍は良性ですが、それらの解剖学的位置と多様性は、重大な罹患率と早期死亡率を引き起こします。 NF2患者の平均余命は36歳です。
ニューロフィブロミン2は、細胞骨格に関連するタンパク質との類似性を示すために、マーリン（モエシン-エズリン-ラディキシン-タンパク質のような）とも呼ばれます。神経鞘腫形成の予防におけるニューロフィブロミン2の役割を認識するために、シュワンノミンという名前も提案されています。マーリンは、細胞増殖の接触依存性阻害の調節に不可欠です。それは、細胞間接着界面、膜貫通シグナル伝達、およびアクチン細胞骨格で機能します。マーリンは腫瘍抑制タンパク質でもあります。これは主にニューロン、シュワン細胞、オリゴデンドロサイト、および白血球で発現します。
NF2遺伝子変異の約90％により、タンパク質産物が損なわれます。この状況では、機能しないマーリンは腫瘍の成長を防ぐことができず、細胞、特にシュワン細胞が急速かつ制御不能に増殖することを可能にします。したがって、前庭神経鞘腫がNF2患者で診断される最も一般的な良性腫瘍であることは理解できます。
Pemov et alによる研究では、NF2において、脊髄および頭蓋髄膜腫の開始は、主に、またはおそらく単独で、NF2遺伝子の体細胞不活性化とその蓄積によって引き起こされることが示されました。点突然変異ではなくコピー数多型の場合、おそらくこれらの腫瘍の進行をもたらします。
NF2は臨床診断です。家族歴が陽性の罹患患者では、NF2遺伝子の変異は、配列分析または変異スキャン、および重複/欠失検査によって発見できます。出生前検査は、子孫がNF2のリスクが高い妊娠、病気の原因となる家族特有の突然変異がわかっている場合、または遺伝的に関連する家族で連鎖解析が行われている場合に実施できます。