Zofran (한국어)

임상 약리학

작용 메커니즘

Ondansetron 선택적 5-HT3 수용체 길항제입니다. 그 작용 기전이 완전히 밝혀지지는 않았지만 온단세트론은 도파민 수용체 길항제가 아닙니다. 5-HT3 유형의 세로토닌 수용체는 미주 신경 말단에 말초로 존재하고, 신경 후 영역의 화학 수용기 트리거 영역 중앙에 존재합니다. 온단세트론의 구토 억제 작용이 중앙, 말초 또는 두 부위 모두에서 매개되는지는 확실하지 않습니다. 그러나 세포 독성 화학 요법은 소장의 장내 로마 핀 세포에서 세로토닌의 방출과 관련이있는 것으로 보입니다. 인간의 경우, 구토의 발병과 병행하여 시스플라틴 투여 후 소변의 5- 하이드 록시 인돌 아세트산 (5-HIAA) 배설이 증가합니다. 방출 된 세로토닌은 5-HT3 수용체를 통해 미주 구 심성 구 심성을 자극하고 구토 반사를 시작합니다.

약력학

건강한 피험자의 경우 0.15mg / kg의 온단세트론을 1 회 정맥 내 투여했습니다. 식도 운동성, 위 운동성, 낮은 식도 괄약근 압력 또는 소장 통과 시간에 영향을 미치지 않습니다. 온단세트론의 수일 투여는 건강한 피험자의 결장 이동을 늦추는 것으로 나타났습니다. 온단세트론은 혈장 프로락틴 농도에 영향을 미치지 않습니다.

심장 전기 생리학

QTc 간격 연장은 이중 맹검, 단일 정맥 투여, 위약 및 양성 대조 교차 시험에서 연구되었습니다. 58 명의 건강한 피험자. 기준선 교정 후 위약과 QTcF의 최대 평균 (95 % 신뢰 상한) 차이는 각각 32mg 및 8mg의 온단세트론 주사 15 분 정맥 주입 후 19.5 (21.8) 밀리 초 및 5.6 (7.4) 밀리 초였습니다. 온단세트론 농도와 ΔΔQTcF간에 유의 한 노출-반응 관계가 확인되었습니다. 확립 된 노출-반응 관계를 사용하여 15 분에 걸쳐 정맥 주사 된 24mg의 평균 예측 (95 % 상위 예측 간격) ΔΔQTcF는 14.0 (16.3) 밀리 초였습니다. 대조적으로, 동일한 모델을 사용하여 15 분에 걸쳐 정맥으로 주입 된 16mg의 평균 예측 (95 % 상위 예측 간격) ΔΔQTcF는 9.1 (11.2) 밀리 초였습니다. 이 연구에서 15 분에 걸쳐 주입 된 8mg 용량은 QT 간격을 임상 적으로 적절한 정도로 연장하지 못했습니다.

약동학

흡수

온단세트론은 위장관에서 흡수되고 일부 첫 번째 통과 대사를 겪습니다. 단일 8mg 정제를 투여 한 후 건강한 피험자의 평균 생체 이용률은 약 56 %입니다.

온단세트론 전신 노출은 용량에 비례하여 증가하지 않습니다. 16mg 정제의 곡선 영역 (AUC)은 8mg 정제 용량에서 예측 한 것보다 24 % 더 컸습니다. 이는 더 높은 경구 투여 량에서 1 차 통과 대사의 일부 감소를 반영 할 수 있습니다.

음식 효과

생체 이용률은 음식의 존재에 의해 약간 향상됩니다.

분포

시험관 내에서 측정 된 온단세트론의 혈장 단백질 결합은 10 ~ 500ng / mL의 농도 범위에서 70 % ~ 76 %였습니다. 순환 약물은 적혈구에도 분포합니다.

제거

대사 및 배설

온단세트론은 인간에서 광범위하게 대사되며 방사성 표지 된 용량의 약 5 %가 소변에서 모 화합물. 대사 산물은 소변에서 관찰됩니다. 주요 대사 경로는 인돌 고리의 하이드 록 실화에 이어 후속 글루 쿠로 나이드 또는 황산염 접합입니다.

체외 대사 연구에 따르면 온단세트론은 CYP1A2, CYP2D6, 및 CYP3A4. 전체 온단세트론 회전율 측면에서 CYP3A4가 우세한 역할을했습니다. 온단세트론을 대사 할 수있는 대사 효소가 다양하기 때문에 한 효소 (예 : CYP2D6 유전 적 결핍)의 억제 또는 손실이 다른 효소에 의해 보상 될 가능성이 높으며 전체적인 온단세트론 제거율의 변화가 거의 없을 수 있습니다.

일부 비 접합 대사 산물에는 약리 활성이 있지만, 온단세트론의 생물학적 활성에 크게 기여할 수있는 농도의 혈장에서는 발견되지 않습니다.

특정 집단

연령 h5>

노인 인구

젊은 피험자에 비해 75 세 이상의 환자에서 제거율이 감소하고 제거 반감기가 증가합니다.

Sex

단회 투여로 투여 한 온단세트론의 처리에서 성별 차이가 나타났다. 흡수의 정도와 속도는 남성보다 여성에서 더 큽니다. 여성의 더 느린 제거, 더 작은 겉보기 분포 부피 (체중에 맞게 조정 됨) 및 더 높은 절대 생체 이용률은 더 높은 혈장 온단세트론 농도를 초래했습니다.이러한 높은 혈장 농도는 부분적으로 남성과 여성의 체중 차이로 설명 될 수 있습니다. 이러한 성 관련 차이가 임상 적으로 중요한지 여부는 알려지지 않았습니다. 보다 자세한 약동학 정보는 표 5 및 6에 포함되어 있습니다.

표 5 : ZOFRAN 8mg 정제의 단일 투여 후 건강한 남성 및 여성의 약동학

표 6 : ZOFRAN 24mg 정제 1 회 투여 후 건강한 남성 및 여성의 약동학

신장 장애

신장 청소율은 신장 청소율 만 나타 내기 때문에 온단세트론의 총 청소율에 유의 한 영향을 미치지 않을 것으로 예상됩니다. 전체 정리의 5 %. 그러나 온단세트론의 평균 혈장 청소율은 중증 신장애 환자 (크레아티닌 청소율 30mL / 분 미만)에서 약 50 % 감소했습니다. 청소율 감소는 가변적이었고 반감기 증가와 일치하지 않았습니다.

간 장애

경증에서 중등도 간 장애가있는 환자의 경우 청소율이 2 배 감소합니다. 건강한 피험자의 평균 반감기는 5.7 시간에 비해 11.6 시간으로 증가했습니다. 중증 간 장애가있는 환자 (Child-Pugh 점수 10 이상)에서는 청소율이 2 배에서 3 배로 감소하고 겉보기 분포 부피가 증가하여 반감기가 20 시간으로 증가합니다.

약물 상호 작용 연구

CYP 3A4 유도제

온단세트론 제거는 사이토 크롬 P-450 유도제의 영향을받을 수 있습니다. CYP3A4 유도제, carbamazepine 또는 phenytoin을 만성적으로 유지 한 16 명의 간질 환자를 대상으로 한 약동학 시험에서 AUC, Cmax 및 ondansetron의 t½ 감소가 관찰되었습니다. 이로 인해 온단세트론의 청소율이 크게 증가했습니다. 그러나 이러한 증가는 임상 적으로 관련이있는 것으로 생각되지 않습니다.

화학 요법 제

카르 무 스틴, 에토 포사이드 및 시스플라틴은 온단세트론의 약동학에 영향을주지 않습니다.

제산제

제산제의 병용 투여는 온단세트론의 흡수를 변경하지 않습니다.

임상 연구

화학 요법으로 인한 메스꺼움 및 구토 예방

고도로 에메 토겐 화학 요법

2 건의 무작위, 이중 맹검, 단일 요법 시험에서, 단일 24mg 경구 투여 량의 ZOFRAN은 고도로 발암 성 암과 관련된 메스꺼움 및 구토 예방에있어 관련 역사적 위약 대조군보다 우수했습니다. 50 mg / m2 이상의 시스플라틴을 포함한 화학 요법. 스테로이드 투여는 이러한 임상 시험에서 제외되었습니다. 과거 위약 비교 군에서 50mg / m2 이상의 시스플라틴 용량을 투여받은 환자의 90 % 이상이 구토 방지 요법없이 구토를 경험했습니다.

첫 번째 시험은 온단세트론의 경구 용량을 비교했습니다. 단일 용량으로 24mg, 2 회 용량으로 8 시간마다 8mg, 50mg / m2 이상의 시스플라틴을 함유하는 화학 요법을받는 357 명의 성인 암 환자에서 단일 용량으로 32mg. 첫 번째 또는 단일 용량은 화학 요법 30 분 전에 투여되었습니다. 온단세트론 24mg 1 일 1 회군 66 %, 온단세트론 8mg 1 일 2 회 55 %, 온단세트론 32mg 1 일 1 회 55 % 완료 구토 에피소드가 0이고 구제 구토 약물이없는 24 시간 시험 기간, 효능의 1 차 평가 변수. 3 개의 치료 그룹 각각은 과거의 위약 대조군보다 통계적으로 유의미한 것으로 나타났습니다.

동일한 실험에서 단일 24mg의 온단세트론을 경구 투여받은 환자의 56 %는 그 동안 메스꺼움을 경험하지 않았습니다. 24 시간 시험 기간, 1 일 2 회 경구 온단세트론 8mg 그룹 (P = 0.001)의 환자 36 % 및 1 일 1 회 경구 온단세트론 32mg 그룹의 50 %와 비교. ZOFRAN 8mg을 1 일 2 회, 32mg을 1 일 1 회 투여하는 것은 고구 토성 화학 요법과 관련된 메스꺼움 및 구토 예방에 권장되지 않습니다.

두 번째 시험에서 단일 24mg 경구 투여의 효능 50mg / m2 이상의 시스플라틴을 포함하여 고도의 구토 성 암 화학 요법과 관련된 메스꺼움 및 구토 예방을위한 ZOFRAN의 확인 결과가 확인되었습니다.

보통 Emetogenic 화학 요법

무작위 미국에서 독소루비신이 포함 된 사이클로 포스 파 미드 기반 화학 요법을받은 67 명의 환자를 대상으로 위약 대조 이중 맹검 실험이 수행되었습니다. 첫 번째 8mg 용량의 ZOFRAN은 화학 요법 시작 30 분 전에 투여되었고, 후속 용량은 첫 번째 용량 이후 8 시간 후, 화학 요법 완료 후 2 일 동안 하루에 두 번 ZOFRAN 8mg을 투여했습니다.

ZOFRAN은 구토 예방에있어서 위약보다 훨씬 더 효과적이었습니다. 치료 반응은 3 일 시험 기간 동안의 총 구토 에피소드 수를 기반으로했습니다. 이 시험의 결과는 표 7에 요약되어 있습니다.

표 7 : 구토 에피소드-중간 정도의 에메 토겐 화학 요법 (독소루비신을 함유하는 사이클로 포스 파 미드 기반 요법)을받은 환자의 치료 반응

	ZOFRAN (n = 33)	위약 (n = 34)	P Value
치료 반응
구토 에피소드 0 개	20 (61 %)	2 (6 %)	< 0.001
1 ~ 2 회 에메 틱 에피소드	6 (18 %)	8 (24 %)
2 회 이상의 구토 에피소드 / 철회	7 (21 %)	24 (71 %)	< 0.001
구토 에피소드의 중앙값	0.0	정의되지 않음
첫 번째 구토 에피소드 (시간)의 중앙값	정의되지 않음 b	6.5
a 환자의 50 % 이상이 철회했거나 2 명 이상이 있었으므로 중앙값이 정의되지 않았습니다. 구토 에피소드. b 환자의 50 % 이상이 구토 에피소드가 없었으므로 중앙값이 정의되지 않았습니다.

메토트렉세이트 또는 독소루비신을 포함하는 사이클로 포스 파 미드 기반 화학 요법을받은 336 명의 환자를 대상으로 한 이중 맹검 미국 시험에서 ZOFRAN 8mg을 a 하루에 3 회 투여 된 ZOFRAN 8mg만큼 메스꺼움과 구토 예방에 효과적이었습니다. ZOFRAN 8mg은 매일 3 회 중등도 구토 성 화학 요법 치료에 권장되는 요법이 아닙니다.

치료 반응은 3 일 시험 기간 동안의 총 구토 발생 횟수를 기준으로했습니다. 연구 된 용량 요법과이 시험의 결과에 대한 자세한 내용은 표 8을 참조하십시오.

표 8 : 구토 에피소드-ZOFRAN 정제를 하루에 두 번, 하루에 세 번 투여 한 후 치료 반응

	ZOFRAN 정제
	8mg 매일 두 번 a (n = 165)	8mg 하루에 세 번 b (n = 171)
치료 응답
0 개의 에메 틱 에피소드	101 (61 %)	99 (58 %)
1-2 회 에메 틱 에피소드	16 (10 %)	17 (10 %)
더보기 구토 에피소드 2 회 이상 / 철회	48 (29 %)	55 (32 %)
구토 에피소드의 중앙값	0.0	0.0
첫 번째 구토 에피소드까지의 중간 시간 (h)	정의되지 않음 c	정의되지 않음 c
중간 메스꺼움 점수 (0-100) d	6	6
a 처음 8 -mg 용량은 구토 성 화학 요법 시작 30 분 전에 투여되었고, 후속 8mg 용량은 첫 번째 투여 후 8 시간 후에 투여되었으며,이어서 화학 요법 완료 후 2 일 동안 하루에 두 번 8mg 투여되었습니다. b 첫 8mg 용량은 구토 성 화학 요법 시작 30 분 전에 투여되었으며, 후속 8mg 용량은 첫 번째 투여 후 4 시간 및 8 시간에 투여되었으며,이어서 화학 요법 완료 후 2 일 동안 하루 3 회 8mg 투여 . c 환자의 50 % 이상이 구토 에피소드가 없었기 때문에 중앙값이 정의되지 않았습니다. d 시각적 아날로그 척도 평가 : 0 = 메스꺼움 없음, 100 = 가능한 한 심한 메스꺼움

재 처리

단일 군 시험에서 사이클로 포스 파 미드 기반 화학 요법을받은 148 명의 환자가 ZOFRAN 8mg th로 재치료되었습니다. 총 396 개의 재치료 과정에 대한 후속 화학 요법 동안 매일 세 번. 재치료 과정의 314 개 (79 %)에서 구토 에피소드가 발생하지 않았고 재치료 과정의 43 개 (11 %)에서 1 ~ 2 번의 구토 에피소드 만 발생했습니다.

소아과 시험

다양한 시스플라틴 또는 비 시스플라틴 요법을받은 암을 앓고있는 4 ~ 18 세 소아 환자 182 명을 대상으로 3 건의 공개 라벨, 단일 군, 미국 외 시험이 수행되었습니다. ZOFRAN 주사의 초기 용량은 kg 당 0.04 ~ 0.87mg (총 용량 2.16 ~ 12mg) 범위 였고,이어서 3 일 동안 매일 4 ~ 24mg 범위의 ZOFRAN 경구 용량을 투여했습니다. 이 시험에서 평가 가능한 170 명의 환자 중 58 %가 1 일에 완전 반응 (구토 에피소드 없음)을 보였습니다. 2 건의 시험에서 12 세 미만 환자의 ZOFRAN 4mg에 대한 반응률은 1 일 3 회 ZOFRAN 8과 유사했습니다. mg 12-18 세 환자에서 매일 세 번. 이러한 소아 환자의 구토 예방은 성인과 본질적으로 동일합니다.

방사선 유발 메스꺼움 및 구토

전신 방사선 조사

20 명의 환자를 대상으로 한 무작위 위약 대조 이중 맹검 시험, 8mg의 ZOFRAN 4 일 동안 각 부분의 방사선 치료 1.5 시간 전에 투여 한 것은 전신 방사선 조사에 의한 구토 예방에있어서 위약보다 훨씬 더 효과적이었습니다. 전체 신체 조사는 총 1,320 cGy에 대해 4 일 동안 11 개의 분획 (분획 당 120 cGy)으로 구성되었습니다. 환자는 3 일 동안 3 개의 분획을받은 다음 4 일에 2 개의 분획을 받았습니다.

단일 고 선량 분획 방사선 요법

단일 치료를받은 105 명의 환자를 대상으로 한 활성 제어 이중 맹검 시험에서 복부까지 80cm2 이상의 전방 또는 후방 시야 크기에 대한 고 선량 방사선 요법 (800 ~ 1,000cGy), ZOFRAN은 구토의 완전한 조절 (구토 에피소드 0 회)과 관련하여 메토 클로 프라 미드보다 훨씬 더 효과적이었습니다. 환자는 방사선 치료 1 ~ 2 시간 전에 ZOFRAN (8mg) 또는 메토 클로 프라 미드 (10mg)의 첫 번째 용량을 투여 받았습니다. 아침에 방사선 치료를 받으면 오후 늦게 ZOFRAN 8mg 또는 메토 클로 프라 미드 10mg을 투여하고 취침 전에 다시 반복했습니다. 오후에 방사선 요법을받은 경우, 환자는 취침 전에 한 번만 ZOFRAN 8mg 또는 metoclopramide 10mg을 복용했습니다. 환자들은 3 일 동안 매일 3 회 경구 약물 투여를 계속했습니다.

일일 분할 방사선 요법

1-4 명을 투여받은 135 명의 환자를 대상으로 한 활성 제어 이중 맹검 시험에서 복부까지 100 cm2 이상의 필드 크기에 대한 분별 방사선 요법 (180 cGy 용량)의 주간 과정, ZOFRAN은 구토의 완전한 제어 (구토 에피소드 0 회)와 관련하여 프로 클로르 페라 진보다 훨씬 더 효과적이었습니다. 환자는 첫 번째 일일 방사선 치료 분획 1 ~ 2 시간 전에 ZOFRAN (8mg) 또는 프로 클로르 페라 진 (10mg)을 첫 번째 투여했고, 이후 8mg은 방사선 치료 매일 약 8 시간마다 투여했습니다.

수술 후 메스꺼움 및 구토

입원 환자 수술을받은 865 명의 여성을 대상으로 한 위약 대조 이중 맹검 시험 (1 개는 미국에서 수행되고 다른 하나는 미국 이외의 지역에서 수행됨)에서, ZOFRAN 16mg은 1 회 투여 또는 위약을 전신 균형 마취 (바르비 투르 산염, 아편 유사 제, 아산화 질소, 신경근 차단 및 보충 이소 플루 란 또는 엔 플루 란) 유도 1 시간 전에 투여 한 경우, ZOFRAN 정제는 수술 후 메스꺼움과 구토를 예방하는 데있어 위약보다 훨씬 효과적이었습니다.

남성을 대상으로 한 임상 시험이 없습니다.