비만 세포 활성화 질환 (MCAD)이라는 용어는 (1) 축적을 특징으로하는 질환 모음을 나타냅니다. 잠재적으로 임의의 또는 모든 장기 및 조직에서 병리학 적 비만 세포 및 / 또는 (2) 비만 세포 매개체의 가변 서브 세트의 비정상적인 방출. MCAD의 여러 유형과 하위 클래스를 구분하는 분류가 제안되었습니다 (표 1). 전신 비만 세포증 (SM)이라고하는 전통적으로 인정 된 하위 분류에는 여러 하위 유형으로 나뉘는 특정 병리학 적 면역 조직 화학적 및 돌연변이 발견 (WHO 기준; 표 2;)을 특징으로하는 장애가 포함됩니다 (표 1). 반면에 비만 세포 활성화 증후군 (MCAS)은 다중 비만 세포 매개체 유발 증상, SM 진단을위한 WHO 기준 충족 실패, 관련 감별 진단 배제 등의 복잡한 임상상을 보여줍니다. MCAS 환자에서 관찰 된 증상은 SM 환자에서 관찰되는 증상과 거의 다르지 않습니다. 환자는 자발적으로 방출되는 비만 세포 매개체에 대한 조직 반응과 유발 자극에 대한 반응에 따라 다양하고 종종 변동하는 증상 패턴을 나타냅니다 (표 3;).
MCAD의 드문 변종은 비만 세포 백혈병입니다 (MCL, 표 1). 이 공격적인 비만 세포 신 생물은 골수 도말 검사에서 비만 세포 수 (≥20 %)와 순환 비만 세포 (에서 검토)로 정의됩니다. 환자는 일반적으로 간, 골수 및 기타 기관을 포함하는 빠르게 진행되는 기관 병증으로 고통받습니다. 골수는 일반적으로 비만 세포와 함께 확산되고 조밀 한 침투를 보여줍니다. 전형적인 MCL에서 비만 세포는 혈액 백혈구의 10 % 이상을 차지합니다. 소수의 환자 그룹에서 범 혈구 감소증이 발생하고 비만 세포가 10 % 미만을 차지합니다 (MCL의 백혈병 변이 형). MCL의 예후는 좋지 않습니다. 대부분의 환자는 1 년 미만 생존하고 세포 환원 약물이나 화학 요법에 잘 반응하지 않습니다.
일반적으로 비만 세포 활성화 질환은 드물다고 오랫동안 생각되어 왔습니다. 그러나 WHO 기준에 의해 정의 된 SM 및 MCL은 매우 드물지만 최근 발견에 따르면 MCAS가 상당히 흔한 장애입니다. SM 및 MCAS의 발병 기전뿐만 아니라 특발성 아나필락시스, 간질 성 방광염, 섬유 근육통의 일부 하위 집합 및 과민성 대장 증후군의 일부 하위 집합에서 병리학 적으로 활동적인 비만 세포의 인과 관계에 대한 증거가 제시되었습니다.
병원 생성
키나제 (특히 티로신 키나제 키트) 및 효소 및 수용체 (JAK2, PDGFRα, RASGRP4, Src- 키나제, c-Cbl 인코딩 된 E3 리가 제, 히스타민 H4 수용체)의 돌연변이 비만 세포 활동의 조절에 결정적으로 관여하는 것은 클론 비만 세포 집단을 확립하는 데 필요한 것으로 확인되었지만, 아직 결정되지 않은 다른 이상은 임상 적으로 증상이있는 질병의 발병을 위해 추가되어야합니다 (; 추가 참조). 동일한 KIT 돌연변이 (예 : D816V)가 좋은 예후뿐만 아니라 진행성 질환으로의 진행과 관련 될 수 있으며 D816V 돌연변이가 건강한 피험자에서도 발견되었다는 관찰은 진행 / 결과를 결정하는 다른 요인의 잠재적 역할을 강조합니다. 질병의. 최근 발견은 SM에 대한 WHO 기준을 구성하는 면역 조직 화학적 및 형태 학적 변화 (비만 세포 클러스터의 형성, 비만 세포의 방추형 형태, 비만 세포에서의 CD25 발현, 표 2)가 발생과 관련이 있고 특이하다는 것을 시사합니다. 영향을받은 비만 세포에서 tyrosine kinase Kit의 codon 816에있는 돌연변이. 이 돌연변이의 진단 적 가치를 제한하는 또 다른 측면은 SM이 진행되는 동안 키트 돌연변이 D816V가 사라질 수 있다는 것입니다 (; 공개되지 않은 자신의 관찰). 종합하면, 최근의 유전 적 발견은 MCAD의 임상 적으로 다른 아형 (SM, MCL 및 MCAS 포함)이 뚜렷한 질병보다 비만 세포 기능 장애의 일반적인 일반적인 뿌리 과정의 다양한 표현으로 더 정확하게 간주되어야 함을 시사합니다.
임상 진단
MCAD는 호환 가능한 비만 세포 매개체 관련 증상의 인식과 일부에서는 전형적인 피부 병변의 식별을 기반으로 임상 적 근거에서 처음 의심됩니다. MCAD의 임상 양상은 매우 다양합니다. 비만 세포의 광범위한 분포와 비정상 매개체 발현 패턴의 큰 이질성으로 인해 증상이 거의 모든 기관과 조직에서 발생할 수 있기 때문입니다 (표 3). 더욱이 증상은 종종 일시적으로 비틀 거리며 수년에서 수십 년에 걸쳐 왁싱 및 약화됩니다. 증상은 종종 처음에는 청소년기 또는 어린 시절 또는 유아기에 나타나지만 MCAD와 관련된 것으로 회고해서 만 인식됩니다. 임상 적 특징과 과정은 매우 다양하며 평균 수명이 정상인 매우 나태한 것부터 생존 시간이 단축 된 매우 공격적인 것까지 다양합니다. 신체 검사에는 다양한 종류의 피부 병변 검사, 피부 검사 (Darier ‘s sign) 검사, 간 비장 비대증 및 림프절 병증 촉진 검사가 포함되어야합니다. 진단 알고리즘은 그림 1에 나와 있습니다. 비만 세포 매개체 방출 증후군의 인식, 즉, 비만 세포에서 매개체의 조절되지 않은 증가 된 방출로 인한 증상 패턴은 고려할 불만 복합체를 나열하는 검증 된 체크리스트를 사용하여 도움을받을 수 있습니다. 발견 된 특징적인 임상 적 성상을 감지하는 것 외에도 비만 세포 특이 적 매개체 인 트립 타제, 히스타민 및 헤파린의 혈중 수치 상승 여부, 히스타민 대사 산물 인 메틸 히스타민의 소변으로의 배설 증가 여부, 비만 세포 활동 관련 호산구 증가증, 바소 필리아 또는 단핵구증가 여부를 조사해야합니다. 혈액을 관찰 할 수 있습니다. 비만 세포에 매우 특이적인 다른 유용한 마커로는 혈청 크로 모그 라니가 있습니다. n A (심장 및 신부전, 신경 내분비 암 및 양성자 펌프 억제제 사용이없는 경우) 및 혈청 및 요로 류코트리엔 및 프로스타글란딘 이소 형 (예 : 류코트리엔 E4, 프로스타글란딘 D2 및 프로스타글란딘 9α, 11βPGF2). 특징적인 임상 증상과 함께 비정상 마커는 진단, 치료 및 예후 관련성이있을 수 있습니다. 그러나 (1) 많은 조건 (예 : 분해 효소, 복합 분자, 조직 pH)이 외구 세포 매개체의 유출을 약화 시키거나 방해 할 수 있기 때문에 MCAD 진단에 비만 세포 활성 마커의 상승 입증이 절대적으로 필요한지 여부는 여전히 불확실합니다. 조직에서 혈액으로, (2) 60 개 이상의 방출 가능한 비만 세포 매개체 중 소수만이 일상적인 상업적 기술로 검출 될 수 있으며, (3) 매개체 방출 증후군은 호염기구, 호산구 및 일반의 증폭 캐스케이드 때문일 수 있습니다. 백혈구 활성화는 몇 가지 비만 세포 매개체의 해방에 의해 유도되었으며, 이는 다시 현재의 기술로는 감지 할 수 없습니다.
진단 알고리즘.
비만 세포 매개체를 나타낼 수있는 비만 세포 활성화 질환 (표 4)의 관련 감별 진단시 -정상 비만 세포의 활성화 (예 : 알레르기) 또는 매개체의 비-비만 세포 특이 적 발현 (예 : 신경 내분비 암)의 결과로 유발 된 증상은 제외됩니다. 비만 세포 매개체 방출 증후군의 원인은 다음과 같습니다. 병리학 적으로 변경된 비만 세포의 활동의 통제되지 않은 증가. 대부분의 MCAD 유형을 가진 환자는 처음에는 증상이있는 기간에 산재 해있는 증상없는 간격을 자주 즐깁니다. 시간이 지남에 따라 무증상 간격이 짧아지고 마침내 증상이 만성화되어 강도가 변동하지만 전체적인 추세는 꾸준히 증가합니다. 제안 된 수정 된 진단 기준 (표 2;)에 따라 MCAD는 주요 기준 또는 하나의 주요 기준과 최소 하나의 부 기준이 충족되는 경우 진단됩니다. 임상 진단 후 일반적으로 골수 생검이 권장됩니다. 왜냐하면 현재 정보를 기반으로 영향을받은 비만 세포에서 병리학 적 비만 세포 활동을 유도하는 유전 적 변화가 조혈 비비 만 세포 계통에 장애를 유발하지 않았는지 여부를 예측할 수 없기 때문입니다. 코돈 816 돌연변이로 인한 SM은 SM이 의심 될 때 일상적인 골수 생검 (예 : WHO 기준에 따른 혈청 트립 타제 상승, 빈번 함)을 보장하기에 충분히 빈번하게 골수성 신 생물 (그리고 덜 빈번하게는 B 세포 신 생물)과 연관되는 것으로 나타났습니다. 유발되지 않은 아나필락시스 사건). MCAS 진단 당시 골수 생검에서 관련 혈액 종양의 발견 빈도는 명확하지 않지만 경험상 매우 낮은 것으로 보입니다. 그러나 골수 생검의 부산물은 표본의 면역 조직 화학적 분석으로 WHO 기준에 정의 된 SM 또는 MCAS로 비만 세포 활성화 질환을 분류 할 수 있다는 것입니다 (표 2).이러한 맥락에서 뼈에 비만 세포 침윤이 일반적으로 고르지 않게 분포되어 있기 때문에 단일 골수 생검은 약 1/6의 시간 동안 골수에서 전신 비만 세포증을 발견하지 못합니다.
공격적인 MCAD 과정은 장애를 유발하는 신 생물 비만 세포에 의한 다양한 장기의 병리 적 침윤으로 인한 기관 병증으로 특성화되고 정의됩니다. 장기 기능. 비만 세포 침윤으로 인한 기관 병증은 다음과 같은 발견으로 표시됩니다 : (1) 상당한 세포 감소증 (들); (2) 비만 세포 침윤으로 인한 간 기능 장애가있는 간 비대 (종종 복수 포함); (3) 비장 과다 비대증; (4) 저 알부민 혈증 및 체중 감소로 인한 흡수 장애; (5) 생명을 위협하는 다른 기관 시스템의 기관 기능 손상; (6) 병리학 적 골절을 동반 한 골 용해 및 / 또는 중증 골다공증. 색소 성 두드러기 같은 피부 병변은 일반적으로 없습니다. MCL과 달리 골수 도말 검사에서는 비만 세포가 20 % 미만으로 나타납니다 (에서 검토 됨). 기관 비대가 있지만 말기 기관 기능 장애가없는 비만 세포 침윤 (간 비대, 비장 비대, 림프절 병증, 골수 변화)은 B- 발견이며 비만 세포 부담이 높은 SM (스몰 더링 SM)의 하위 변이에서 발생할 수 있습니다.
비만 세포 활성화 질환 치료
치료의 초석은 동물 독, 극한 온도, 기계적 자극, 알코올 또는 약물 (예 : 아스피린, 방사선 조영제)과 같은 비만 세포 탈과립에 대한 식별 가능한 트리거를 피하는 것입니다. , 특정 마취제). 개별 환자는 다양한 내성 패턴과 회피 목록을 가질 수 있지만 식별 가능하고 신뢰할 수있는 트리거가없는 것도 드문 일이 아닙니다.
MCAD 환자의 약물 치료는 매우 개별화되어 있습니다. 치료 요법은 사용할 수 없으며 각 MCAD 환자는 증상과 합병증에 따라 치료해야합니다. MCAD의 특정 임상 양상과 관계없이 증거 기반 치료는 트리거 회피, 항히스타민 제 및 비만 세포막 안정화 화합물 (기본 요법, 표 5)로 구성되며 필요에 따라 개별 비만 세포 매개체 유발 증상 또는 합병증을 표적으로하는 약물로 보충됩니다 (표 5). 증상 치료, 표 5). 주어진 치료법의 성공에 대한 첫 번째 힌트는 일반적으로 적절한 투여 량이 달성되면 4 주 이내에 나타납니다. 약물 요법의 여러 동시 변경은 주어진 개선 (또는 악화)에 책임이있는 특정 치료법의 식별을 혼란시킬 수 있기 때문에 권장되지 않습니다. 효과가 없거나 유해한 약제는 즉시 중지해야합니다. 증상이 치료에 내성이있는 경우 비만 세포 활성을 감소시켜 매개체 방출을 감소시키는 다음 치료 단계로 프레드니손, 시클로 스포린 (사이클로스포린 A), 저용량 메토트렉세이트 또는 아자 티오 프린 치료를 고려할 수 있습니다. 최근에 인간화 뮤린 단일 클론 항체 인 오말리 주맙을 이용한 항 IgE 치료는 MCAD의 고강도 증상을 완화시켰다. 오말리 주맙 치료는 허용 가능한 위험-혜택 프로파일을 가지고 있기 때문에 증거 기반 치료에 내성이있는 MCAD의 경우 고려되어야합니다. 최근에는 이마티닙 메실 레이트, 다 사티 닙 및 미도스 타우린과 같은 티로신 키나제 억제제에 의한 분자 표적 치료법이 조사되었습니다. MCAD 치료에 사용되는 모든 약물과 마찬가지로 치료 성공 여부는 환자 개개인에 따라 크게 좌우됩니다. SM 환자를 대상으로 한 공식 연구에서 키나아제 억제제가 골수 조직 학적 정상화와 개선 된 실험실 대리 마커에 의해 반영된 것처럼 비만 세포 부담을 줄 였지만, 기껏해야 매개자 관련 증상의 부분적인 개선 만 달성되었습니다. 그러나 일부 사례보고에서 이마티닙과 다 사티 닙은 증상 완화에 상당히 효과적이었습니다. 이러한 약물의 잠재적 인 심각한 부작용에도 불구하고 초기 단계의 개별 사례에서 치료 시험이 정당화 될 수 있습니다. PI3K / AKT / mTOR가 활성화 된 키트에 의해 상향 조절되는 다운 스트림 신호 전달 경로 중 하나라는 점을 감안할 때 이론적으로 mTOR 억제제 (예 : sirolimus, temsirolimus, everolimus)는 MCAD에서 유용 할 수 있지만 현재까지이 개념의 한 시험 (everolimus in SM)은 유의 한 임상 활동을 나타내지 않았습니다.
어려운 상황은 MCAD 환자에서 생명을 위협하는 아나필락시스의 발생입니다. 아나필락시스가 알려진 알레르겐, 특히 hymenoptera venom에 의해 유발 된 경우, 잠재적 위험을 인식하여 면역 요법을 고려해야합니다.생명을 위협하는 아나 필 락토 이드 에피소드가 반복되는 경우, 필요에 따라 에피네프린을자가 투여하는 것이 적절한 접근 방식으로 권장되었습니다.
고급 MCAD 변형 (C- 검색 유무) 및 점진적 클리 니칼 과정, 세포 감소 약물이 권장되며 항 매개 제와 함께 처방됩니다. 잠재적 인 치료 옵션은 인터페론 -α 및 2- 클로로 데 옥시 아데노신 (2-CdA, 클라 드리 빈)입니다. 인터페론 -α는 종종 프레드니손과 결합되며 공격적인 SM에 대한 1 차 세포 감소 요법으로 일반적으로 사용됩니다. 일부 사례에서 SM 관련 기관 병을 개선하지만 MCAD에서의 사용을 제한 할 수있는 상당한 부작용 (예 : 독감 유사 증상, 골수 억제, 우울증, 갑상선 기능 저하증)과 관련이 있습니다. 페 길화 인터페론 -α는 일부 만성 골수 증식 성 질환에서 페 길화되지 않은 형태보다 효능이 높고 독성이 적은 것으로 나타 났지만 MCAD에서 특별히 연구되지 않았습니다. 2-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA)은 일반적으로 인터페론 -α에 불응 성이거나 불내성 인 공격적인 SM 환자의 마지막 선택 치료를 위해 예약되어 있습니다. 2-CdA의 잠재적 인 독성에는 기회 감염의 위험이 증가하는 중요하고 잠재적으로 장기간의 골수 억제 및 림프구 감소증이 포함됩니다. 인터페론 -α 및 2-CdA 요법에 실패한 환자는 실험 약물의 후보입니다. 그러나 이러한 치료법과 잠재적 인 유익한 효과는 이러한 치료법의 장기적 위험 및 심각한 부작용 (종종 면역 억제 또는 / 및 돌연변이 유발)과 균형을 이루어야합니다. 급성 골수성 백혈병 치료에 사용되는 종류의 집중 유도 요법과 줄기 세포 구조를 사용한 고용량 요법을 포함하는 다 화학 요법은 희귀하고 선별 된 환자로 제한되는 연구 접근법을 나타냅니다. 다양한 다른 약제가 적어도 일부 MCAD 관련 돌연변이에 대해 체외 활동을하는 것으로보고되었으며이 질병의 치료에 미래의 역할을 할 수 있습니다.
어떤 특정 물질을 예측할 수있는 도구는 아직 없습니다. 치료 요법은 개별 MCAD 환자에게 최적입니다. 그러나 특히 비 공격성 질환 (대부분의 환자를 포함)에서 적어도 부분적인 개선은 일반적으로 한 요법 또는 다른 요법으로 달성 할 수 있으므로 의사는 옵션이 남아 있지 않을 때까지 치료 시험을 지속 할 의무가 있습니다. 마지막으로 MCAD의 임상 시험은 드물지만 등록이 우선되어야합니다.