추상
혈구 식세포 증후군은 일차 가족 성 장애, 유전 적 돌연변이와 관련된 병적 면역 활성화를 특징으로하는 희귀하고 잠재적으로 치명적인 장애입니다. , 또는 산발적 인 상태로 발생합니다. 후자는 감염, 악성 종양 또는자가 면역 질환에 이차적 일 수 있습니다. 임상 적으로 환자는 끊임없는 열, 세포 감소증, 비장 비대, 골수 요소의 식균 작용, 고 중성 지방 혈증 및 저 섬유소원 혈증과 같은 심각한 염증 징후를 보입니다. 증가 된 의혹은 자연사를 바꾸려는 시도에서 치료를 적시에 시작하는 결정 요인입니다. 저자는 진단 기준과 치료에 대한 간략한 검토와 함께이 증후군의 세 가지 임상 사례를 제시합니다.
1. 소개
Hemophagocytic syndrome (HPS)은 병리학 적 면역 활성화에 의해 유발되는 잠재적으로 치명적인과 염증성 질환으로, 잘 분화 된 대 식세포 / 조직 세포의 증식과 식세포 활성이 증가합니다. 이 독립 체는 1939 년에 처음 설명되었으며 1952 년에 면역 유전성 장애인 가족 성 혈구 식세포 림프 구성 세포증 (FHL)으로 확인되었습니다.
HPS는 연간 약 120 만 명의 사람들에게 영향을 미칩니다. 그러나 진단을 놓치는 경우가 많기 때문에 발병률을 과소 평가할 수 있습니다.
FHL은 상 염색체 열성 형질을 가진 유전자의 돌연변이와 관련이 있습니다. HPS가 질병의 유일한 징후 인 경우 FHL 2–5에서 관련 돌연변이는 각각 PRF1, UNC13D, STX11 및 STXBP2입니다. 이 모든 유전자는 림프구 세포 독성에 관여하는 단백질을 암호화합니다. Griscelli 증후군 2 형 (RAB27A 유전자의 돌연변이), Chediak-Higashi (LYST 유전자의 돌연변이) 및 Hermansky-Pudlak 2 (AP3B1 유전자 돌연변이)와 같은 부분 백색증과 관련된 일부 유전 질환도 HPS에 걸리기 쉽습니다. 2 차 형태는 감염 (EBV가 가장 흔함), 콜라겐 혈관 질환 및 악성 종양, 특히 림프종 및 백혈병과 관련이 있습니다. 가장 일반적으로보고되는 혈액 악성 종양은 NK 또는 T 림프종 또는 백혈병입니다. 고형 종양은 덜 빈번한 원인입니다.
HPS의 병인은 아직 잘 알려져 있지 않습니다. 그러나 통제되지 않은 대 식세포와 T- 도우미 1 (Th-1) 림프구 활성화가 중요한 것으로 보인다. 인터페론 -α, 가용성 인터루킨 -2- 수용체 (sIL-2R), 종양 괴사 인자, IL-1 또는 IL-6과 같은 Th-1 림프구 및 대 식세포 활성화에 관여하는 사이토 카인의 과잉 생산이 지속적으로보고되었습니다. 대체 가설은 항원을 제거하지 못하여 면역 체계를 지속적으로 자극하는 것입니다.
HPS의 임상 적 특징에는 끊임없는 고열, 간 비장 비대증, 세포 감소증, 높은 공복 중성 지방 및 페리틴 수치가 포함됩니다. 질병의 특징은 일반적으로 조혈 세포를 식균하는 수많은 잘 분화 된 대 식세포의 존재와 함께 골수에서 발견됩니다. 그러나 HPS를 진단하는 것은 어렵고 드문 발생, 다양한 표현 및 비특이적 결과로 인해 더 일반적인 개체에 쉽게 할당되므로 중요한 단계입니다.
2. 사례 1
동맥성 고혈압 치료를받은 75 세 남성이 1 기 대장 암 진단을 받았습니다. 그는 결장 절제술을 받았으며 일주일 후 전신 광범위한 항생제로 통제되는 감염성 복막염이 발생했습니다. 수술 한 달 후, 그는 일상의 열 (> 38 ° C), 체중 감소 및 진행성 무력증을 일반의 (GP)에게 제시합니다. 신체 검사는 눈에 띄지 않았습니다. GP는 감염을 의심하고 경구 항생제를 처방했습니다. 혈액 검사에서는 HIV, B 형 및 C 형 간염, EBV, CMV, Rickettsia conorii, Leptospira, Borrelia burgdorferi 및 Salmonella typhi에 대한 혈청 검사가 음성 인 범 혈구 감소증 (표 2)이 나타났습니다. 활동성 결핵 감염도 제외되었습니다. 증상은 치료에 대한 반응이없고 열이 끊이지 않는 임상 적 악화없이 3 개월 동안 연장되었습니다. 환자는 병원에 입원하여 광범위한 항생제 (피 페라 실린-타조 박탐 4,5g, t.i.d.)와 프레드니솔론 40mg / m2를 복용했습니다. 반복 된 혈청학 및 세균 배양은 결정적이지 않았습니다. 흉 복부 CT 스캔에서 연한 비장 비대 (14,5cm × 6cm)가 나타났습니다. 주요 임상 적 의심은 오컬트 감염이었습니다. 혈액 검사에서는 간세포 용해 및 담즙 정체, 페리틴 상승 및 중성 지방과 함께 지속적이고 악화되는 범 혈구 감소증이 나타났습니다 (표 2). 혈액 요소의 식균 작용의 징후를 나타내는 골수 생검을 수행했습니다. 그런 다음 HPS 진단이 이루어졌습니다 (그림 1). 진단에도 불구하고 그의 임상 상태는 악화되었고 간, 호흡기 및 심장 기능 장애를 동반 한 다기관 부전 (MOF)으로 빠르게 발전했습니다. 입원 후 10 일 만에 사망했습니다.
3.사례 2
어렸을 때 골 결핵 병력이있는 62 세 여성이 림프절 결핵 재 활성화를 나타 냈습니다. 그녀는 치료 (이소니아지드, 피라진 아마이드, 리팜피신, 에탐부톨)를 시작했지만 10 개월 후 범 혈구 감소증으로 치료가 중단되었습니다. 약물 독성이 의심 되었으나 치료를 중단 한 후에도 범 혈구 감소증이 지속되었습니다. 첫 번째 골수 생검은 결정적이지 않았습니다. 환자의 혈액 세포 수는 계속 감소하고 (표 2), 새로운 수질 평가는 복잡한 핵형 (염색체 5 및 7 결실)이있는 골수이 형성 증후군과 호환됩니다. 아자 시티 딘 치료가 시작되었고 감염 징후가없는 발열로 인해 곧 중단되었습니다. 환자는 병원에 입원했습니다. 열은 항생제 (이미페넴, 반코마이신) 및 플루코나졸에 불응 성이었습니다. 소변, 호흡기 분비물 및 혈액 배양에 대한 세균 학적 연구는 음성이었습니다. 19000 μg / L의 높은 페리틴 값은 HPS의 의심을 불러 일으켰습니다. 추가 테스트에서는 α- 사슬 IL-2 가용성 수용체가 상승하고 섬유소원 수준이 낮다는 것이 밝혀졌습니다 (표 2). 새로운 골수 생검에서 혈식 세포증의 징후가 밝혀졌습니다 (그림 1). 이 시점에서 HPS 진단이 이루어졌습니다. 환자가 신경 학적 증상을 나타내지 않았음에도 불구하고 요추 천자를 수행하여 높은 단백질 수준을 나타내어 중추 신경계 (CNS) 관련 가능성이 있음을 나타냅니다. 환자는 임상 적 개선, 열의 해소 및 혈구 수의 지속적인 회복과 함께 프로토콜 HLH-94에 따라 에토 포사이드 및 덱사메타손 및 척수강 내 메토트렉세이트로 치료를 시작했습니다 (표 2). 그녀는 8 주간의 치료를 마쳤습니다. 초기 임상 적 개선에도 불구하고 그녀는 병원에 재입 원했고 초기 치료 2 개월 후 심한 호흡기 감염으로 패 혈성 쇼크로 사망했습니다.
4. 사례 3
관련 병력이없는 66 세 남성이 턱밑 림프절 성장과 관련된 발열, 식은 땀, 연하 곤란을 시작했습니다. 간 기능 장애 및 응고 장애의 징후가있는 페리틴, 트리글리세리드 및 간 효소 수치가 상승한 범 혈구 감소증에 대한 혈액 검사는 현저했습니다 (표 2). 흉 복부 CT 스캔에서 여러 개의 림프절 비대, 간 병변, 양측 흉막 삼출 및 복수가 발견되었습니다. 턱밑 결절의 생검은 말초 T 세포의 비호 지킨 림프종 (CD3 +, CD20-, CD5-, CD10-, CD30- 및 ALK-)과 호환되었습니다. 골수 생검은 혈식 세포증을 보였고 림프종에 의한 침범은 없었다. 환자는 다기관 기능 장애 및 사망에 대한 명백한 반응과 진행이없는 메틸 프레드니솔론과 에토 포사이드로 치료를 시작했습니다.
5. 토론
Hemophagocytic syndrome은 드문과 염증성 질환으로 즉시 치료하지 않으면 예후가 좋지 않습니다. 높은 임상 의혹과 조기 진단이 가장 중요하고 임상 적 도전입니다. 진단은 조직 세포 학회가 제안한 임상 및 실험실 기준에서 의심되며 8 개 기준 중 5 개 이상 (표 1)이있을 때 이루어 지거나 특정 유전 적 돌연변이가있는 경우 확립됩니다. 이러한 기준의 유용성은 특이성이 부족하기 때문에 의문입니다. 그러나 일부 저자는 개별 기준의 특이성이 부족함에도 불구하고 질병 중증도를 반영하는 앙상블이 중요한 포인트라고 주장합니다. 문헌에 따르면 페리틴 수치는 > 10,000 μg / L이 HPS 진단에 매우 민감하고 특이하며 수치는 > 30,000입니다. μg / L은 철 대사 장애가없는 경우 100 % 특이적일 수 있습니다. 그러나 모든 환자가 질병 발병 시점에 혈식 세포증이있는 것은 아니며 이로 인해 진단이 지연되어서는 안됩니다. 열과 비장 비대는 진단 당시 환자의 약 75 %에서 나타나며, 환자의 절반에서 비 세포 감소증, 고 중성 지방 혈증 및 페리틴 > 500 μg / L가 존재합니다. 약 3 분의 1은 중추 신경계에 관여 할 수 있으며, 신경 학적 증상이있는 경우 즉시 배제해야합니다. 요약하면 설명 할 수없는 발열, 동시 세포 감소증을 동반 한 간부전, 염증 지수 상승은 임상의에게 HPS 진단에 대해 경고해야합니다.
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제시된 세 가지 사례는 모두 HPS의 보조 형태입니다. 사례 1에서 HPS는 면역 활성화를 유발 한 복부 복막염에 이차적 인 것으로 보입니다. 결장암은 고형 악성 종양이 HPS를 거의 유발하지 않기 때문에 가능성이 낮은 원인이었습니다. 또한이 경우 대장 암은 매우 초기 단계 였고 수술을 통해 신속하게 질병을 통제했습니다. 감별 진단은 대부분 감염성 질환으로 이루어졌다. 임상 적 발견과 증상은 패혈증 과정을 모방 할 수 있기 때문이다. 모든 조사에도 불구하고 감염은 확인되지 않았습니다. 비정상적인 높은 수준의 페리틴은 HPS를 설명 된 임상 상태의 가능한 원인으로 만듭니다. 이 경우 8 개의 HPS 기준 중 6 개가 존재했습니다. 급속한 진화와 임상 악화로 인해 섬유소원과 가용성 IL-2 수용체의 α- 사슬 수준은 측정되지 않았습니다.
케이스 2의 경우 골수이 형성 증후군이 HPS의 가능한 유발 요인으로 관련 역할을 가정합니다. 감염이 HPS의 유발 인자로 알려져 있기 때문에 결핵의 재 활성화도 고려되었습니다. 범 혈구 감소증은 감염이 아직 통제되지 않은 단계의 진행중인 결핵 치료 중에 설치되었습니다.
그러나 골수이 형성 증후군 진단도 내렸고 항생제에 반응하지 않고 감염에 집중하지 않는 장기 열이 발생했습니다. , 상승 된 페리틴과 함께 골수이 형성 증후군 인 HPS 외에 다른 존재의 가능성을 높입니다. 이 진단이 의심되면 α- 사슬 IL-2 가용성 수용체의 측정으로 조사를 완료했습니다. 이 경우 8 개의 진단 기준 중 6 개도 존재했습니다.
3 번의 경우 T 세포 림프종이 가장 가능성이 높은 원인이며 HPS가 동시 진단이었습니다. 환자는 또한 높은 수준의 페리틴을 제시했습니다. 그러나 초기 단계에서는 림프종이 환자의 상태를 담당하는 것으로 생각되었고 HPS 진단은 나중에 T 세포 림프종 병기 결정에 필요한 수질 평가를 통해 이루어졌습니다. 급속한 악화와 음침한 결과는 림프종 자체보다 HPS에 기인 할 가능성이 더 높았으며 T 세포 림프종은 HPS의 가장 흔한 혈액 학적 원인 중 하나입니다.이 경우 HPS의 8 개 기준 중 5 개가 존재했습니다. 진단이 내려 졌을 때 환자는 에토 포사이드와 코르티코 스테로이드 치료를 시작했지만 다 장기 부전으로의 빠른 진행으로 인해 아마도 면역 캐스케이드를 더 이상 제어 할 수 없었기 때문에 환자는 며칠 만에 사망했습니다.
우리의 모든 사례는 HPS의 8 가지 기준 중 적어도 5 가지를 가지고있었습니다. 진단은 세 가지 사례에서 이루어졌지만 그 중 두 가지에서 치료를 제때에 시작할 수 없었습니다. 아마도 염증성 캐스케이드의 진행되고 가속화 된 단계 때문일뿐만 아니라 회복이 불가능할뿐만 아니라 지연으로 인해 치료를 시작할 수 없었습니다. 특히 사례 1과 3의 진단 및 급속한 임상 악화. 모든 경우와 문헌에 설명 된 바와 같이, 다른 증상과 기준은 HPS에 대한 민감도와 특이성이 부족하고 다른 많은 임상에서 나타날 수 있기 때문에 페리틴의 비정상적인 상승 수준은 차별적 인 징후이자 HPS를 의심하는 중요한 지점이었습니다. 엔티티. 여기에서 확인 된 것만 큼 높은 페리틴 수치는 철 대사 질환 환자에게 존재하며, 이러한 경우에는 적합하지 않거나 그럴듯하지 않습니다. 그러나 모든 사례에서 진단이 확정 된 순간은 골수에서 식균 작용의 증거가있었습니다.
여기에 설명 된 세 사례는 단기간에 치명적인 결과를 보이는 HPS의 음울한 예후를 나타냅니다. , 진단이 적시에 의심되지 않을 때 빠른 질병 진행을 반영하고 효과적인 치료가 즉시 시작됩니다. HPS의 예후가 지난 몇 년 동안 개선 되었음에도 불구하고 여전히 50 %의 사망률과 치료를받지 않은 상태로두면 2 개월 생존으로 매우 열악한 상태로 남아 있습니다. 그렇기 때문에 진단 검사 결과를 기다리는 동안 치료를 지연하지 않는 것이 중요합니다. 1994 년 조직 세포 학회 (HLH-94)에 의해 최초의 국제 프로토콜이 도입 된 이후 3.1 년의 후속 조치로 전체 생존율 55 %로 예후가 개선되었습니다. 이 프로토콜은 8 주 동안 dexamethasone, etoposide 및 intrathecal methotrexate의 조합으로 구성됩니다. proapoptotic chemotherapy 약물 인 etoposide를 첨가했을 때만 지속적인 관해가 설명되었습니다. 얻은 반응에 따라 환자는 동일한 치료를 계속하거나 동종 줄기 세포 이식 (ASCT)을받을 수 있습니다. 일반적으로 ASCT는 문서화 된 FHL, 집중 치료에도 불구하고 재발 성 또는 진행성 질환 및 CNS 관련에 권장됩니다. 이차 HPS의 경우 질병 진행을 제어하기 위해 근본적인 원인의 치료가 중요하다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 그러나자가 면역 질환과 악성 종양을 제외하고 가족 성 또는 반응성 HPS가 의심되는 환자에 대한 초기 치료는 동일해야합니다.
결론적으로 저자들은이 증후군에 대한 높은 임상 적 의심의 중요성을 강조합니다. 그 희귀 성과 복잡성. 페리틴 수치는 측정이 간단하고 저렴하며 비정상적인 높은 값으로 HPS 의혹을 크게 증가시킬 수 있습니다.
선택된 환자의 높은 의심 지수는 진단 및시기 적절한 치료를위한 가장 강력한 도구입니다. 질병. 환자의 결과를 개선 할 수있는 더 나은 치료법 개발을 지원하려면 HPS의 병태 생리학에 대한 추가 연구가 필요합니다.
이해 상충
저자는 다음과 관련된 이해 상충이 없음을 선언합니다. 이 논문의 출판.