전형 또는 고전적 SCID
SCID는 상 염색체 열성 유전 적 형질 또는 X- 연관 형질로 유전 될 수 있습니다. 고전적인 유전병을 포함한 인간의 특성은 두 유전자의 상호 작용의 산물입니다. 하나는 아버지로부터받은 것이고 다른 하나는 어머니로부터받은 것입니다.
열성 유전 질환은 개인이 비정상적인 두 개의 사본을 물려받을 때 발생합니다. 동일한 형질에 대한 유전자, 각 부모로부터 하나씩. 개인이 질병에 대한 하나의 정상 유전자와 하나의 유전자를 물려받은 경우, 그 사람은 질병의 보균자가 될 것이지만 일반적으로 증상이 나타나지 않습니다. 두 보균자 부모가 모두 변경된 유전자를 전달하고 영향을받은 아이를 가질 위험은 임신 할 때마다 25 %입니다. 부모와 같은 보균자 인 아이를 가질 위험은 임신 할 때마다 50 %입니다. 아이가 양쪽 부모로부터 정상적인 유전자를받을 확률은 25 %입니다. 위험은 남성과 여성 모두 동일합니다.
SCID는 X- 연관 장애로 유전 될 수도 있습니다. X- 연관 유전 질환은 X 염색체의 비정상 유전자에 의해 발생하며 대부분 남성에서 나타납니다. X 염색체 중 하나에 변경된 유전자가있는 암컷은 해당 질환의 보균자입니다. 암컷은 두 개의 X 염색체를 가지고 있고 하나만 변경된 유전자를 가지고 있기 때문에 보인 여성은 일반적으로 증상을 나타내지 않습니다. 수컷은 어머니로부터 물려받은 하나의 X 염색체를 가지고 있으며 수컷이 변형 된 유전자를 포함하는 X 염색체를 물려 받으면 질병이 발병합니다. X- 연관 장애의 여성 보균자는 임신 할 때마다 자신과 같은 보모 딸을 가질 확률이 25 %, 비 보유 딸을 가질 확률은 25 %, 질병에 걸린 아들이있을 확률은 25 %입니다. 영향을받지 않은 아들을 가질 확률은 25 %입니다. X- 연관 장애가있는 남성이 번식 할 수 있다면, 그는 변형 된 유전자를 보인자가 될 모든 딸에게 전달합니다. 수컷은 항상 X 염색체 대신 Y 염색체를 수컷 자손에게 전달하기 때문에 수컷은 X 연결 유전자를 아들에게 전달할 수 없습니다.
SCID가있는 신생아는 체중 증가, 설사 및 재발 성 감염 등 유사한 증상이 나타납니다. 면역 세포 (T, B 또는 NK 세포)에 결함이 있는지에 따라 전형적인 또는 고전적인 SCID의 네 가지 주요 범주가 있습니다. 카테고리는 치료 고려 사항에 가장 중요합니다.
B- 양성, NK- 음성 중증 복합 면역 결핍 (T-B + NK-SCID)
T- 음성, B- 양성, 자연 살해 (NK)-음성 (T-B + NK-) SCID는 T 세포와 NK 세포가 신체에서 발달하고 생존하는 데 필요한 성장 인자 (사이토 카인)에 반응 할 수 없을 때 발생하는 일종의 SCID입니다. T-B + NK-SCID의 가장 흔한 원인은 X 염색체에서 발견되는 변경된 IL2RG 유전자로 인한 X- 연결 열성 SCID (X-SCID)입니다. IL2RG 유전자는 인터루킨 (IL-) 2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21에 대한 사이토 카인 수용체의 단백질 감마 서브 유닛 (γc)을 암호화합니다. γc 수용체는 X-SCID가있는 남아에서 결함이 있으며 기능적 T 세포와 NK 세포를 만드는 데 필요한 성장 인자의 신호를 보낼 수 없습니다. 이 환자의 B 세포는 T 세포의 도움 없이는 작동하지 않습니다.
T-B + NK-SCID는 JAK3 유전자의 상 염색체 열성 돌연변이로 인해 발생할 수도 있습니다. X-SCID와 마찬가지로 체내의 T 세포와 NK 세포는 체내에서 발달하고 생존하는 데 필요한 성장 인자에 반응하기 위해 JAK3 단백질이 필요합니다. JAK3 유전자의 결함은 현재 T-B + NK-SCID의 대부분의 상 염색체 열성 사례를 일으키는 것으로 알려져 있습니다.
B- 음성, NK- 양성 중증 복합 면역 결핍 (TB-NK + SCID)
TB-NK + SCID는 NK 세포가 아닌 T 세포와 B 세포 모두의 결함으로 인해 발생합니다. 체내의 T 세포와 B 세포는 성장 인자와 항원 수용체의 발현이 모두 필요합니다. 각 T 세포 또는 B 세포는 특정 항원 수용체를 통해 고유 한 항원 (침입 박테리아, 곰팡이 또는 바이러스의 일부)을 인식합니다. 독특한 항원 수용체를 만드는 데 필요한 세포 기계에는 재조합 효소 활성화 유전자 1 (RAG1)과 2 (RAG2)가 포함됩니다. RAG1 또는 RAG2의 많은 돌연변이로 인해 T-B-NK + SCID를 유발하는 단백질이 없거나 비 기능적입니다. 돌연변이로 인해 RAG1 또는 RAG2 단백질의 기능이 저하되면 비정형 또는 누수 SCID가 발생할 수 있습니다 (아래 참조).
TB-NK + SCID의 다른 드문 원인은 다른 유전자의 결함으로 인해 발생하기도합니다. Artemis 단백질을 인코딩하는 DCLRE1C 유전자를 포함하는 항원 수용체, 특히 남서부 Athabascan을 사용하는 아메리카 원주민 인구에서 더 높은 빈도를 보입니다. 상 염색체 열성 유전자 (PRKDC, LIG4, NHEJ1)로 인한 다른 방사선 민감성 장애도 T-B-NK + SCID를 유발하는 것으로 거의보고되지 않았습니다. 이들은 모두 상 염색체 열성 형태의 SCID입니다.
B- 음성, NK- 음성 중증 복합 면역 결핍 (TB-NK-SCID)
아데노신 데 아미나 제 결핍은 결핵의 가장 흔한 원인입니다. -NK- SCID. 변경된 ADA 유전자로 인한 ADA‑SCID는 상 염색체 열성입니다.ADA‑SCID를 가진 개인은 T, B 또는 NK 세포가 없으므로 박테리아, 곰팡이 및 바이러스 성 질병에 걸리는 경향이 있습니다. ADA-SCID 환자가 ADA 유전자의 특정 결함에 따라 증상이 나타나는시기에는 약간의 차이가 있습니다. 일부 환자는 출생 직후 (초기 발병) 증상이 나타나고 다른 환자는 나중에 (지연 또는 후기 발병) 증상이 나타납니다. 지연된 ADA-SCID를 가진 개인은 감지 가능한 수의 림프구를 가질 수 있기 때문에 신생아 선별 검사에서 놓칠 수 있습니다. 진단을 내리려면 ADA 기능 검사가 필요합니다.
다른 형태의 TB-NK-SCID는 림프구 및 기타 백혈구 발생에 관여하는 유전자 인 아데 닐 레이트 키나아제 2 (AK2)의 돌연변이로 인해 발생합니다. 감염과 싸우기 위해 필요한 골수 세포. AK2의 결함은 망상 이형성이라는 심각한 형태의 SCID를 초래하며 일반적으로 청력 및 낮은 호중구의 결함을 동반합니다. 중증 호중구 감소증은 중증 감염의 조기 위험을 초래합니다.
B- 양성, NK- 양성 중증 복합 면역 결핍 (T-B + NK + SCID)
T 세포에만 선택적인 결함 T-B + NK + SCID를 유발하고 사이토 카인 (또는 성장 인자) 수용체 또는 T 세포 항원 수용체의 손실로 인해 발생하며, 둘 다 T 세포가 발달하고 생존하는 데 필요합니다. IL-7 수용체 (IL7R 유전자)의 알파 사슬의 결핍은이 범주의 SCID에서 가장 흔한 형태입니다. 인간에서 IL-7은 T 세포의 생존에 중요하지만 B 세포 나 NK 세포는 아닙니다. CD3D, CD3E 및 CD247의 돌연변이를 포함한 T-B + NK + SCID를 유발하는 T 세포 항원 수용체 구성 요소의 드문 결함이보고되었습니다. 또한 PTPRC 유전자는 T 세포 항원 수용체의 중요한 조절자인 CD45 단백질을 암호화합니다. PTPRC 유전자의 몇 가지 돌연변이 사례가 T-B-NK + SCID를 유발하는 것으로보고되었습니다. 이 모든 유전자는 상 염색체 열성입니다.
누수 SCID (Omenn 증후군 또는 비정형 SCID라고도 함)
SCID가있는 일부 영아는 특정 조건에서 T 세포 수가 감지되거나 증가 할 수 있습니다. 비정형 또는 누출 SCID라고합니다. 이 환자들은 알려진 SCID 유발 유전자에 부분적인 결함 만있어 적은 수의 T 세포를 생산할 수 있습니다. 이러한 T 세포는 감염으로부터 보호하지는 않지만 과잉 활성화되어자가 면역 질환과 유사한 염증 및 손상을 유발합니다. 누수 SCID는 심한 가려운 발진, 림프절 비대, 비장 및 간 및 만성 설사와 함께 발생하는 임상 증후군입니다. 일반적으로 새는 SCID는 RAG1 또는 RAG2 유전자의 부분적 기능에서 비롯되지만 다른 형태의 SCID에서도보고되었습니다. 중요한 것은, 누출 된 SCID는 임신 또는 분만 중에 태반을 통과 할 수있는 모체 T 세포의 생착과 구별되어야하며 태아 T 세포가 없으면 출생 후 아기에게 지속될 수 있습니다. 이 세포는 영아에게 파괴적 일 수 있으며 진단을 더욱 복잡하게 만드는 유사한 증상을 유발할 수 있습니다.
변형 SCID (T 세포가 지속적으로 낮지 만 알려진 SCID 유전자에 결함이 없음)
신생아 선별 검사는 알려진 SCID 유전자에 알려진 결함이없는 지속적으로 낮은 T 세포를 가진 영아의 검출을 증가 시켰습니다. 이러한 아동은 추가 작업 및 관리를 위해 특별한 고려 사항이 필요하며 복합 면역 결핍 또는 SCID 유사 장애를 나타낼 수 있습니다.