피로는 자발적인 활동을 시작하거나 유지하는 데 어려움이있는 것으로 가장 잘 정의되며 수행 능력 저하를 동반하는 것으로 생각됩니다. 피로는 신체적, 정신적 스트레스, 일주기 리듬 장애 및 다양한 질병과 같은 여러 요인으로 인해 발생할 수 있습니다. 예를 들어, 독감이나 다른 유형의 감염 후 모든 사람은 며칠 또는 몇 주 동안 지속될 수있는 피로감을 경험했습니다. 피로감은 신체가 건강을 회복하기 위해 신체 활동을 억제하는 신호 중 하나라고 생각됩니다. 바이러스 감염 후 피로감을 유발하는 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다. 한때 피로는 발열로 인한 것으로 생각되었지만 바이러스 감염의 동물 모델을 사용한 최근 연구에서는 피로감이 발열이 아니라 뇌 조직의 신경 염증에 의해 발생한다는 것을 보여주었습니다 (Yamato et al., 2014). 만성 피로 증후군 / 근육 성 뇌척수염 환자를 대상으로 한 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 연구에서 미세 아교 세포의 활성화가 뇌의 신경염과 관련이 있음이 밝혀졌으며, 신경염의 존재를 평가하는 PET 신호의 강도가 신경 심리학 적 증상 (Nakatomi et al., 2014). 다른 연구에서는 신경염이 알츠하이머 병, 파킨슨 병 및 우울증을 포함한 만성 신경계 장애에서 중요한 촉진 사건이라는 것을 지적했습니다 (Song and Wang, 2011; Fan et al., 2014). 따라서 신경 염증의 조절 메커니즘과 만성 상태로 들어가는 것을 방지하는 것이 중요합니다.
말초 바이러스 감염은 중추 신경계에 영향을 미칩니다. 인플루엔자와 같은 바이러스 감염은 급성 염증을 유발합니다. 인터루킨 (IL) -1β를 포함한 전 염증성 사이토 카인 및 / 또는 인터페론 (IFN)을 포함한 항 바이러스 사이토 카인은 말초에서 Toll 유사 수용체 (TLR)의 활성화에 의해 생성됩니다. 말초 감염 중에도 열뿐만 아니라 피로감, 우울감,인지 장애, 식욕 부진, 근육 및 / 또는 관절통과 같은 비정상적인 심리적 및 신체적 감정도 경험합니다. 말초에서 생성 된 사이토 카인은 다음과 같은 여러 경로를 통해 중추 신경계에 작용하는 것으로 생각되어 왔습니다. (i) 수막 대 식세포, 대뇌 내피 세포 및 혈관 주위 미세 아교 세포; (ii) 기능성 혈액-뇌 장벽이 결여 된, 말 단층의 기관 혈관 및 후막 부위와 같은 뇌실 기관의 세포; 및 (iii) 뇌간에있는 고독한 관의 핵을 자극하여 카테콜아민 성 섬유를 시상 하부로 투사하는 미주 구 심성 신경. 이러한 염증 신호의 구 심성 전달은 뇌에서 미세 아교 세포 및 사이토 카인 발현과 같은 면역 학적으로 반응하는 세포의 활성화를 유도하는 것으로 생각됩니다 (그림 1).
바이러스 감염에 따른 일시적인 열의 분자 메커니즘과 운동 활동 억제
운동 활동의 억제는 cyclooxygenase-2 (COX-2)에 의한 것이 아닙니다. ) 발열에 관여하지만 활성화 된 미세 아교 세포에 의한 인터루킨 (IL) -1β의 생성을 포함하는 신경 염증에 의한 생산. IL-1β와 IL-1ra 생산의 균형은 신경 염증의 정도와 기간을 조절합니다. IFN-α : 인터페론 -α; TLR3 : 유료 수용체 3.
뇌의 사이토 카인은 동물의 자발적인 활동을 억제합니다 : 폴리 리보 이노신의 복강 내 (ip) 주사 : 폴리 리보 시티 딜산 (폴리 I : C), 합성 이중 가닥 RNA는 실험 동물에서 바이러스 감염을 모방하는 것으로 알려져 있습니다. 주입 된 poly I : C는 주변의 대 식세포, 수지상 세포 및 장 상피 세포에서 발현되는 Toll-like receptor 3 (TLR3)에 의해 인식됩니다 (그림 1). TLR3은 어댑터 분자 인 Toll-like receptor adapter molecule 1 (TICAM-1)을 사용하여 인터페론 조절 인자 3 (IRF3)과 활성화 된 B 세포의 핵 인자 kappa-light-chain-enhancer (NF-κB)를 활성화합니다. 항 바이러스 형 IFN 및 IL-1β, IL-6 및 TNF-α (tumor necrosis factor alpha)와 같은 염증성 사이토 카인의 생산을 유도합니다. Katafuchi et al. 폴리 I : C의 말초 주사는 쥐의 일시적인 발열 후 일주일 이상 자발적인 주행 바퀴 활동을 억제했다고보고했습니다. 폴리 I : C 주입은 대뇌 피질, 해마 및 시상 하부 영역에서 IFN-α mRNA의 연장 된 상향 조절을 1 주 이상 계속 유도했습니다. Katafuchi et al.또한 뇌의 IFN-α가 세로토닌 (5-HT) 수송 체를 증가시켜 세로토닌 시스템을 조절하고 5-HT1A 수용체 작용제 투여가 주행 륜 활동의 폴리 I : C 유도 감소를 약화 시킨다는 것을 보여주었습니다 (Katafuchi et al., 2005). 이러한 관찰은 IFN-α의 생성이 세로토닌 시스템의 억제에 의해 피로와 같은 행동을 유도함을 시사한다. 우리는 또한 쥐에게 poly I : C를 복강 내 주사하여 신경염을 유도 한 다음 신경염이 어떻게 유발되고 조절되는지 조사했습니다. 쥐는 poly I : C 주사 후 며칠 동안 일시적인 열과 자발적인 활동의 지속적인 억제를 보였다. 시클로 옥 시게나 제 -2 (COX-2) 억제제 인 NS-398은 발열을 완전히 예방했지만 자발적인 활동을 개선하지는 못하여 발열을 일으킨 아라키도 네이트 캐스케이드에 의해 자발적인 활동의 억제가 유도되지 않았 음을 나타냅니다. 동물은 대뇌 피질을 포함하여 뇌에서 IL-1β 및 IL-1 수용체 길항제 (IL-1ra)를 과발현했다. 재조합 IL-1ra의 뇌 실내 (icv) 주입에 의한 뇌의 IL-1 수용체 차단은 폴리 I : C에 의한 자발적 활동 억제 및 뇌 IFN-α 발현의 약화 증폭을 완전히 차단했습니다 (그림 1).
IL-1β 및 IL-1 수용체 길항제의 균형은 바이러스 감염 후 행동을 제어합니다. IL-1ra는 IL-1 수용체에 결합하지만 세포 내 반응을 유도하지 않는 IL-1 패밀리의 구성원입니다. Loddick et al. (1997)은 i.c.v. 항 IL-1ra 항혈청 주사는 쥐의 중대 뇌동맥 폐색 (MCAO)에 의해 유발 된 뇌 병변을 악화시켜 내인성 IL-1ra가 뇌에서 신경 보호 효과를 나타낸다는 것을 나타냅니다. 우리의 연구에서 IL-1ra mRNA는 poly I : C 주입 후 뇌에서 과발현되었으며 시간에 대한 발현 패턴은 IL-1β와 유사했으며, 특히 쥐의 대뇌 피질에서 나타났습니다. 우리는 또한 i.c.v. IL-1ra에 대한 중화 항체의 주입은 폴리 I : C 주입에 의해 유도 된 감소 된 자발적 활동으로부터 회복을 상당히 지연시켰다. 이러한 결과는 우리 뇌의 내인성 IL-1ra가 일시적인 바이러스 감염 후 급성 염증에서 만성 상태로의 전환을 방지 함을 시사합니다. 따라서 뇌에서 IL-1ra 생산의 손상은 만성 신경 염증을 유발할 수 있으며 뇌에서 IL-1β와 IL-1ra 생산의 균형은 신경 장애의 발병에 관여 할 수 있습니다. 우리는 중추 신경계에서 신경 염증의 국부적 인 패턴과 다른 과정이 신경 장애의 변화를 만든다고 가정합니다.
신경 염증으로 인한 피로감을 개선하는 미노사이클린의 가능성 : 미노사이클린은 다음과 같은 반합성 2 세대 유도체입니다. 테트라 사이클린. 미노사이클린은 빠르게 흡수 될 수 있으며 혈액 뇌 장벽을 통과 할 수 있습니다. 지난 10 년 동안 미노사이클린은 세포 또는 동물 실험에서 항균 작용 이외의 생물학적 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 매트릭스 메탈 로프 로테이나 제 (MMP) -9 생성 억제를 통한 혈액 뇌 장벽 파괴 억제, 백질 손상 완화 IL-1β 및 TNF-α 발현 억제, 허혈성 손상 또는 타박상 손상으로부터의 신경 보호, 미세 아교 세포 활성화의 약화, 저산소 상태에서 배양 된 미세 아교 세포에서 NOx 생성 억제 및 리포 폴리 사카 라이드 유발 우울 유사 행동 완화를 통한 신생아 쥐 뇌에서 (Garrido-Mesa et al., 2013). 우리의 연구에서 우리는 미노사이클린 (20mg / kg)을 사용한 전처리가 뇌에서 폴리 I : C 유도 IL-1β 발현, 일시적인 열, 쥐의 운동 활동 감소를 약화 시켰음을 입증했습니다 (Kataoka et al., 2013). 또한 Yasui et al. (2014)는 최근 미노사이클린의 경 막내 투여가 만성 피로 증후군에 대한 쥐 모델의 척수에서 미세 아교 세포 활성화를 억제하여 근육 통각 과민 및 기계적 이질통을 완화했다고보고했습니다. 이러한 관찰 결과는 신경염이 바이러스 감염 및 / 또는 만성 피로 증후군의 증상과 관련이 있음을 시사합니다.
미노사이클린에 의한 신경염에 대한 억제 효과의 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만, 미노사이클린에 대한 여러 임상 시험이 있습니다. 급성 뇌졸중을 포함한 신경계 장애 (Kohler et al., 2013)가 수행되었습니다. 그러나 이러한 임상 시험 중 일부의 보고서는 아직 긍정적 인 효과를 나타내지 않았습니다. 심각한 신경 염증이 발생하면 쉽게 억제하기 어려울 수 있습니다. 실제로 우리는 쥐에게 폴리 I : C를 주입 한 후 미노사이클린에 의한 신경 염증에 대한 억제 효과를 입증 할 수 없었습니다. 신경 염증에 대한 미노사이클린의 작용과 관련된 분자 메커니즘에 대한 더 많은 이해는 완전한 치료 잠재력을 활용하기 위해 필요합니다.신경염을 조절하면 피로감과 부진을 완화하고 신경 장애의 진행을 예방할 수 있습니다.
이 작업은 JST, CREST to YK, Special Coordination Funds for Promoting Science and 일본 정부의 문부 과학성에서 YK로, 그리고 일본 정부의 문부 과학성에서 과학 연구를위한 보조금으로 YK (25460399).