테스토스테론이 골격근에 미치는 영향
테스토스테론이 골격근 질량을 증가시키는 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다. 테스토스테론 용량 반응 연구에 참여한 젊은이들로부터 얻은 외 측광 근 생검의 조직 형태 학적 분석은 테스토스테론 투여가 I 형 및 II 형 골격근 섬유 모두의 비대를 유도한다는 것을 밝혔다. 그러나 테스토스테론은 I 형 및 II 형 근섬유의 절대 수 또는 상대적 비율에 영향을주지 않습니다. 테스토스테론에 의한 근육 크기의 증가는 위성 세포 수의 증가와 관련이 있습니다.
테스토스테론이 골격근에 미치는 동화 작용 효과를 설명하기 위해 세 가지 일반적인 가설이 제안되었으며 상호 배타적이지 않습니다. 다른 알려진 경로와 알려지지 않은 경로에 추가하여 세 가지 경로 모두 테스토스테론 치료 동안 관찰되는 골격근 질량 증가에 기여할 수 있습니다. 이러한 가설에는 근육 단백질 합성 자극, 성장 호르몬 / 인슐린 유사 성장 인자 I 축 자극 및 중간 엽 줄기 세포 분화 조절이 포함됩니다.
단백질 합성 가설은 1940 년대 테스토스테론 이후이 분야를 지배 해 왔습니다. 다른 안드로겐은 안드로겐 결핍 남성의 질소 보유량을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 관찰은 테스토스테론이 근육 단백질 합성을 자극한다는 가설을 이끌어 냈습니다. 안정 동위 원소를 사용하는 여러 연구자들은 테스토스테론 요법이 부분 근육 단백질 합성과 아미노산의 재사용을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 근육 단백질 분해에 대한 테스토스테론의 영향은 명확하지 않습니다.
근육 단백질 합성 가설은 테스토스테론 치료 남성에서 체지방량의 상호 변화와 위성 세포 수의 증가를 쉽게 설명하지 못합니다. 이러한 관찰은 테스토스테론이 중간 엽 다 능성 세포의 분화를 조절하여 근성 혈통으로의 분화를 촉진하고 지방 분화를 억제 할 수 있다는 대체 가설을 고려하도록 이끌었습니다. 이 가설을 테스트하기 위해 먼저 안드로겐 수용체 단백질이 골격근의 중간 엽 전구 세포에서 발현되는지 여부를 물었습니다. 우리는 AR 단백질이 주로 위성 세포에서 발현되었으며, sarcolemma 외부에 있지만 lamina 내부의 위치와 C-met 및 CD34 염색에 의해 확인되었습니다. AR 단백질 발현은 많은 myonuclei 및 lamina 외부의 CD34 + 세포, 혈관 내피 세포 및 myofibroblasts에서도 관찰되었습니다. 따라서 골격근에 상주하는 다수의 중간 엽, 다능 전구 세포가 AR을 발현하고 안드로겐 작용의 표적이 될 수 있습니다.
우리는 다능의 분화에 대한 테스토스테론과 DHT의 효과를 결정했습니다. , 중간 엽 C3H10T1 / 2 세포. 처리되지 않은 세포는 낮은 수준의 AR 단백질을 발현하지만 DHT와 테스토스테론은 이러한 세포에서 AR 발현을 상향 조절합니다. AR 발현의 안드로겐 자극은 AR- 길항제 인 flutamide에 의해 차단되었으며, 이는 AR이이 자동 조절에 관여 함을 시사합니다. 테스토스테론 및 DHT와의 배양은 MyoD + 근성 세포와 MHC + 근관의 수를 증가시키고 MyoD 및 MHC mRNA와 단백질 수준은 용량에 따라 증가합니다. 테스토스테론과 DHT는 또한 Oil Red O 양성 지방 세포의 수를 감소시키고 지방 생성 분화의 마커 인 PPARγ2 mRNA와 PPARγ2 및 C / EBPα 단백질의 발현을 하향 조절합니다. 테스토스테론과 DHT가 근육 형성과 지방 형성에 미치는 영향은 안드로겐 수용체 길항제 인 비 칼루 타마 이드에 의해 차단됩니다. 따라서 테스토스테론과 DHT는 근성 계통으로의 분화를 촉진하고 AR 매개 경로를 통해 지방세 포로의 분화를 억제함으로써 중간 엽 다 능성 세포의 분화를 조절합니다 (그림 27.3). 중간 엽 다능 세포의 분화가 안드로겐에 의해 조절된다는 관찰은 근육과 지방 질량에 대한 안드로겐의 상호 효과와 관찰 된 위성 세포 수의 증가에 대한 통합 설명을 제공합니다. 우리의 데이터는 안드로겐이 근성 및 지방성 분화 경로의 추가 단계에도 영향을 미칠 가능성을 배제하지 않습니다.
그림 27.3. 안드로겐 작용의이 모델은 안드로겐이 중간 엽 줄기 세포의 근성 혈통으로의 분화를 촉진하고 지방 형성 혈통으로의 분화를 억제한다는 가설을 세웁니다. 또한, 테스토스테론과 DHT는 전 지방 세포가 지방 세포로 분화되는 것을 억제하는 것으로 나타났습니다. 다른 사람들은 테스토스테론이 부분 근육 단백질 합성을 증가 시킨다는 것을 보여주었습니다.
별도의 연구에서 우리는 DHT가 성인 남성의 인간 골수 유래 중간 엽 줄기 세포의 분화도 조절한다는 사실을 보여주었습니다. DHT는 AR 발현을 상향 조절하고 hMSC와 차별화 된 지방 세포에서 지질 축적을 억제하며 aP2, PPARγ, 렙틴 및 C / EBPα의 발현을 하향 조절합니다. Bicalutamide는 hMSC의 지방 생성 분화에 대한 DHT의 억제 효과를 약화시킵니다. DHT의 존재하에 분화 된 지방 세포는 더 작은 기름 방울을 축적하여 성숙 정도가 감소되었음을 시사합니다. DHT는 표지 된 지방산의 중성 지방으로의 통합을 감소시키고 hMSC에서 유래 된 지방 세포에서 아세틸 CoA 카르 복실 라제 및 DGAT2 발현을 하향 조절합니다. 따라서 DHT는 AR 매개 경로를 통해 hMSC의 지방 생성 분화를 억제하지만 두 hMSC의 증식에는 영향을주지 않습니다. 테스토스테론과 DHT는 리간드가있는 안드로겐 수용체와 β- 카테닌의 결합을 촉진하여 후자를 안정화시키고 안드로겐 수용체 -β- 카테닌 복합체가 핵으로 이동하여 수많은 Wnt 표적 유전자를 활성화시킵니다. 이중 면역 형광 및 면역 침강 연구에 따르면 AR, β-catenin 및 TCF-4는 테스토스테론 처리 (100nM) 및 DHT 처리 (10nM) 세포 모두에서 핵에 공동 국 재화되어 상호 작용하여 a를 형성 함을 시사합니다. 복잡한. β-catenin과 TCF-4는 모두 C3H10T1 / 2 세포의 분화에 안드로겐 효과를 매개하는 데 필수적인 역할을합니다.
테스토스테론은 폴리 스타틴을 포함한 여러 Wnt 표적 유전자의 발현을 조절합니다. 근육 생성에 대한 테스토스테론의 영향을 매개하는 데 필수적인 역할. 안드로겐 신호는 follistatin을 통해 TGF-β / SMAD 경로와 교차 통신하여 생체 내 및 시험관 내 TGF-β / SMAD 신호 전달을 차단합니다 (그림 27.4).
그림 27.4. 골격근에 대한 안드로겐 효과를 매개하는 Wnt 신호 전달 경로의 역할. 안드로겐은 리간드 화 된 AR과 베타-카테닌의 결합을 촉진하고, 후자를 안정화시키고, AR- 베타-카테닌 복합체의 핵으로의 전위를 일으켜 TCF-4와 결합하고이를 조절함으로써 중간 엽 다 능성 세포의 근생 혈통으로의 분화를 조절합니다. 폴리 스타틴을 포함한 다수의 Wnt 표적 유전자의 발현. 이러한 Wnt 표적 유전자, 특히 폴리 스타틴은 근성 및 지방성 분화를 조절합니다. 표준 Wnt 경로의 다른 구성 요소도 표시됩니다. AR; 안드로겐 수용체; TCF-4 : T 세포 인자 -4; APC : 결장 선종 용종증; Dsh : 흐트러진; GSK3 : 글리코겐 신타 제 키나제 3 베타; LiCl : 염화 리튬.
테스토스테론 요법이 박동성 성장 호르몬 (GH) 분비를 증가시키고 혈청 인슐린과 유사한 것을 증가 시킨다는 것이 널리 알려져 있습니다. 성장 인자 I (IGF-I) 농도는 사춘기 전후 소년과 체질 상 사춘기 지연이있는 소년에서 나타납니다. 테스토스테론과 관련된 GH 분비의 증가는 버스트 당 분비되는 GH의 더 높은 질량과 각 버스트 내에서 더 높은 최대 GH 분비 속도의 결과입니다. 또한, 안드로겐은 GH 분비 펄스의 질량에서 nyctohemeral 리듬의 크기를 증가시킵니다. 이러한 GH 분비의 증가는 체질 적 사춘기 지연이있는 남아에서 테스토스테론의 성장 촉진 효과에 기여할 수 있습니다. 안드로겐 투여는 또한 순환하는 IGF-I 수준을 증가시키고 남성에서 근육 내 IGF-I mRNA 발현을 상향 조절하는 것으로 나타났습니다. 그러나 일화 적으로 우리는 테스토스테론 요법이 hypophysectomy를 받고 GH 결핍 인 hypogonadal 남성에서도 제 지방 체질량을 증가시키는 것을 관찰했습니다. 이 데이터는 테스토스테론 치료가 GH 분비와 순환 IGF-I 수준을 증가시킬 수 있지만 근육에 대한 테스토스테론의 동화 작용을 매개하는 데 필수적이지 않을 수 있음을 시사합니다. 근육에 대한 안드로겐 효과를 매개하는 근육 내 IGF-I 시스템의 역할도 추가 조사가 필요합니다.