게시 : 1999 년 5 월
DMARDs (질병 수정 항 류마티스 약물) 류마티스 관절염 : 혜택 및 위험
처방 자 업데이트 18 : 4-12
1999 년 5 월
뉴질랜드 웰링턴 의과 대학 류머티즘 전문의, 의학 선임 강사 앤드류 해리슨 박사
류마티스 전문의와 일반의는 질병 수정 항 류마티스 약물 (DMARD)을 복용하는 류마티스 관절염 (RA) 환자의 치료에 대한 공동 책임이 있습니다. 류마티스 전문의의 평가는 RA 증상이 발생한 환자로부터 3 개월 이내에 권장됩니다. DMARD는 독성이있을 수 있으므로 치료를 시작하기 전에 위험 / 이점 분석을 수행해야합니다. 메타 분석에 따르면 메토트렉세이트와 설파살라진은 상대적으로 높은 효능과 낮은 독성을 가지고 있으며, 말라리아 방지제는 약한 효능과 낮은 독성을 가지고 있으며, 근육 내 금은 중등도의 효능이 있지만 상대적으로 높은 독성을 보입니다. 현재 관행에서는 d- 페니 실라 민, 아자 티오 프린 및 금염과 같은 다른 약제보다 메토트렉세이트, 설파살라진 및 하이드 록시 클로로퀸 (단일 요법 또는 조합으로 제공)의 사용을 선호합니다.
메토트렉세이트 : 부작용-메스꺼움 & 구내염 (일반), 골수 억제, 간 질환 & 간질 성 폐렴 (드물지만 잠재적으로 심각한). 모니터링 – 기준 CXR, CBC, LFT 및 혈청 크레아티닌, 반복 CBC, LFT 및 혈청 크레아티닌 4-8 주.
설파살라진 : 부작용-메스꺼움, 피부 발진, 스티븐스-존슨 증후군, 호중구 감소증 (2 %) & 재생 불량성 빈혈. 모니터링-기준 CBC & LFT. 처음 3 개월 동안 2 ~ 4 주마다 CBC를 반복 한 다음 3 개월마다 반복합니다.
하이드 록시 클로로퀸 : 부작용-메스꺼움, 발진, 골수 억제, 무과립구증, 재생 불량성 빈혈, 각막 및 망막 손상을 더 많이 투여합니다. 모니터링-기준 혈청 크레아틴. > 6.5mg / kg / 일을 복용하는 환자 및 / 또는 노인, 신장 장애가 있거나 치료 기간이 10 년 이상인 환자를 대상으로 6-12 개월마다 안과 의사의 정기 검토 .
최적의 관리에 중요한 RA 결과 예측
장점에는 염증 억제가 포함됩니다. & 기능 손실을 최소화합니다.
개별 약물 : 이점 및 위험
Sulphasalazine
Methotrexate
Anti-malarials
Gold 화합물
Azathioprine
D-Penicillamine
Cyclosporin A
DMARD의 상대적 효능 및 독성
치료 전략 및 병용 요법
결론
이 기사는 류마티스 관절염 (RA)에 복용하는 질병 수정 항 류마티스 약물 (DMARD)의 이점과 위험을 검토합니다. 류머티즘 전문의가 DMARD 치료를 시작하는 동안 일반의는 잠재적 인 부작용을 인식하고 환자를 모니터링하는 책임을 공유해야합니다.
최적의 관리에 중요한 RA 결과 예측
RA는 이질적입니다. 장기적인 기능 상실이 거의 또는 전혀없이 양성 과정을 진행하거나 다른 극단에서 급격한 기능 상실과 함께 심각한 이환율로 이어질 수있는 질병. RA는 사망률을 증가시킵니다. 전반적으로 RA 발병 후 생존율은 관상 동맥 질환 및 Hodgkin 림프종과 유사합니다 .1 질병의 초기 단계에서 관절 파괴 경향이 가장 크기 때문에 가능한 빨리 치료를 시작하는 것이 바람직합니다. 다른 한편으로, DMARD 치료의 위험에 대해 더 양성 결과가 나올 가능성이있는 환자의 불필요한 노출은 가능하면 피해야합니다.
에 기반한 치료 강도를 최적화하려면 개인의 가능한 결과, 처방 결정은 결과 예측 인자의 평가를 고려해야합니다 .2 질병 활동의 높은 마커, 류마티스 인자에 대한 혈청 양성, HLA DR1이 공유하는 에피토프의 존재를 포함하여 RA의 부작용에 대한 수많은 예측 인자가 확인되었습니다. DR4, 불량한 기능적 상태 및 방사선 학적 이상 .3 부작용에 대한 개인의 위험 프로필은 증상 완화를 목적으로 저독성 치료를받는 사람과 하나 이상의 잠재적 인 독성 병용 요법으로 공격적으로 치료받는 사람을 결정하는데도 중요합니다. DMARD, 코르티코 스테로이드 및 NSAID. 이 결정은 류마티스 전문의에게 맡기는 것이 가장 좋습니다. 질병의 초기 단계에서 손상 가능성이 가장 크기 때문에 RA가 의심되는 모든 환자는 증상이 처음 발병 한 후 3 개월 이내에 평가를 위해 류머티즘 전문의에게 의뢰하는 것이 좋습니다.
장점에는 염증 억제가 포함됩니다. & 기능 손실을 최소화
DMARD의 가치는 따라서 일상적인 기능을 향상시키고 영구적 인 기능 상실을 초래할 수있는 파괴적인 변화를 예방, 감소 또는 지연시키는 능력을 향상시킵니다. DMARD는 또한 다른 약물의 필요성을 줄여 환자에게 도움이 될 수 있습니다. DMARD보다 독성 가능성이 더 클 수있는 코르티코 스테로이드 및 NSAID.4
RA에서 DMARD의 임상 시험에서 결과는 일반적으로 임상 (예 : 압통 또는 부종 관절 수), 실험실 ( 예를 들어 ESR, CRP) 및 방사선 사진 (예 : 침식 횟수) 매개 변수 .5 여러 가지 이유로 이러한 시험의 위약군에있는 피험자의 약 30 %가 임상 매개 변수에서 개선 된 것으로 관찰되는 것이 일반적입니다 .6 따라서 DMARD는 위약 또는 대체 치료 통제가없는 시험으로 적절하게 평가할 수 없습니다.
개별 약물 : 이점 및 위험
달리 명시되지 않는 한, 여기에 제공된 모니터링 권장 사항 섹션은 American College of Rheumatology Clinical Guidelines Committee의 섹션입니다 .7
Sulphasalazine
위약 대조 시험에서 설파살라진이 RA 치료에 효과적인 DMARD임을 입증했습니다. 염증 활동의 마커를 억제하는 것 외에도 X- 레이에서 침식 변화의 진행을 늦추는 것으로 나타났습니다.
경미한 부작용으로는 메스꺼움이 있으며, 이는 치료 첫 며칠 동안 종종 일시적으로 나타납니다. . 이는 약물을 저용량으로 도입하고 1 일 2 회 요법 (Salazopyrin-EN)으로 1 일 2 ~ 3g의 일반적인 유지 용량으로 증가시킴으로써 최소화 할 수 있습니다. 일반적으로 반구 진 및 가려움증 인 피부 발진은 환자의 4-5 %에서 발생합니다. 스티븐스-존슨 증후군이보고되었습니다. 가역적 과정 자증은 생식력을 감소시킬 수 있습니다. 잠재적으로 치명적인 호중구 감소증 또는 재생 불량성 빈혈을 포함한 더 심각한 부작용은 드뭅니다. 설파살라진 유발 호중구 감소증의 발생률은 류마티스 관절염 환자에서 2 %까지 높은 것으로 추정되지만 대부분의 경우 약물 중단시 가역적입니다 .8 이상 반응 모니터링 센터는 설파살라진을 사용한 백혈구 감소증이 3 건보고되었습니다 (한 명은 치명적 임). WHO 데이터베이스에는이 약물에 대한 혈액 장애에 대한 약 700 건의 보고서가 있습니다.
모니터링 권장 사항 : 기준 CBC 및 LFT. CBC는 처음 3 개월 동안 2 ~ 4 주마다, 그 다음 3 개월마다.
메토트렉세이트
여러 무작위 위약 대조 시험에서 메토트렉세이트가 질병 활동에 상당한 유익한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. RA에서. 메토트렉세이트는 또한 방사선 사진 연구에서 미란 및 관절 공간 협착의 진행 속도를 늦추는 것으로 나타났습니다 .9
많은 부작용은 엽산 대사 억제 (예 : 메스꺼움, 구내염, 뼈 골수 억제). RA에서 메토트렉세이트의 유익한 효과는 엽산 억제와 거의 관련이 없기 때문에 1 주일에 5 ~ 10mg의 엽산을 투여하면 효능 손실없이 독성을 현저하게 감소시킬 수 있습니다 .10
메토트렉세이트는 독성과 효능을 비교하는 연구의 메타 분석에서 다른 DMARD를 능가했으며 11, 다른 DMARD보다 5 년 후 더 많은 환자가 메토트렉세이트에 남아있었습니다 .12 그러나 메토트렉세이트 사용에 대한 열정은 잠재적으로 심각한 두 가지 부작용으로 제한됩니다. 치료 중단으로 해결되지 않음 :
간 질환 : 메토트렉세이트 유발 간 질환은 간경변으로 진행될 수있는 섬유 성 변화가 특징입니다. 초기 연구에서는 메토트렉세이트로 인한 간 질환의 발생률과 심각성을 과대 평가했습니다. 실제 독성의 발생률은 5 년 동안 RA 환자 1000 명 중 1 명 정도일 것입니다 .13 일상적인 간 생검은 권장되지 않지만 AST가 지속적으로 상승한 환자는 치료를 계속하기 위해 간 생검이 필요할 수 있습니다. 유해하지 않습니다 .13
간질 성 폐렴 : 이것은 흔하지 않지만 메토트렉세이트 치료의 잠재적으로 치명적인 합병증입니다. 메토트렉세이트 폐의 위험 인자는 잘 알려져 있지 않지만 기존의 폐 질환이나 비정상적인 흉부 방사선 사진이 포함될 수 있습니다. 메토트렉세이트를 복용하는 환자 중 마른 기침, 운동시 숨가쁨, 불쾌감, 열 및 청진시 확산 딱딱함이있는 환자는 추가 평가가있을 때까지 메토트렉세이트 복용을 중단해야합니다. 흉부 X- 레이는 정상일 수 있습니다. 감별 진단에는 Pneumocystis carinii 폐렴이 포함되며이를 배제하기 위해 기관 지경 검사가 필요할 수 있습니다. 메토트렉세이트에 의한 간질 성 폐렴에 코르티코 스테로이드를 자주 투여하지만 이것이 가치가 있는지는 아직 입증되지 않았습니다.10 메토트렉세이트 폐렴을 시사하는 증상이있는 환자의 경우, 환자 또는 GP는 적절한 조사를 준비 할 류머티즘 전문의에게 연락해야합니다.
모니터링 권장 사항 : 기준 CBC, LFT, 혈청 크레아티닌 및 흉부 x- 레이. 4 ~ 8 주마다 CBC, LFT 및 혈청 크레아티닌.
참고 : 메토트렉세이트는 RA에서 매주 투여됩니다. 부주의로 메토트렉세이트를 일일 복용량으로 투여 한 후 사망 한 환자에 대한 해외보고가 있습니다.
항 말라리아제
클로로퀸과 하이드 록시 클로로퀸은 모두 RA 치료에 사용되었습니다. , 비록 RA에서 항 말라리아제에 대한 통제 된 연구가 거의 모두 hydroxychloroquine을 포함하고 있지만, 독성은 chloroquine에서 더 큰 것으로 생각됩니다. 여러 무작위 대조 시험에서 RA 치료에서 히드 록시 클로로퀸이 질병 활성과 관련하여 위약보다 우월하다는 사실이 밝혀졌습니다 .14 히드 록시 클로로퀸과 설파살라진은 질병 활동에 유사한 영향을 미치는 것으로 나타 났지만, sulphasalazine은 방사선 촬영으로 측정 한 관절 손상을 예방하는 데있어 hydroxychloroquine보다 현저히 우수했습니다. .15
사소한 부작용으로는 메스꺼움과 발진이 있습니다. 골수 억제는 드물지만 잠재적으로 치명적인 무과립구증 또는 재생 불량성 빈혈이 발생할 수 있습니다. 혈구 수를 모니터링하는 것은 일반적으로 필요한 것으로 간주되지 않습니다. 말라리아 예방제 치료 후 발생할 수있는 각막 및 망막 손상에 많은주의를 기울였습니다. 최근 연구에 따르면 하이드 록시 클로로퀸 6.5mg / kg 미만의 일일 용량을 복용하는 RA 환자는 안구 합병증의 위험이 증가하지 않았습니다. 저자들은 정기적 인 안과 적 모니터링은 아마도 정당화되지 않을 것이라고 결론지었습니다 .16
모니터링 권장 사항 : 기준 혈청 크레아티닌. > 6.5 mg / kg / day 하이드 록시 클로로퀸을 복용하는 환자 및 / 또는 신장 장애가있는 환자 또는 노인이거나 치료 기간이 더 긴 환자를 대상으로 6 ~ 12 개월마다 안과 의사의 정기 검토 10 년 .16
금 화합물
아우라 노핀은 RA 치료에서 위약보다 우월한 것으로 나타 났지만, 주사 가능한 금보다 효과가 떨어집니다. 아우라 노핀은 심각한 독성 발생률이 낮지 만, 아우라 노핀의 전반적인 부작용 (예 : 발진, 설사) 빈도는 다른 DMARD보다 높습니다. 따라서 그 유용성은 낮은 효능과 낮은 내약성으로 인해 제한됩니다.
Sodium aurothiomalate (Myocrisin)는 주 사용 금염으로 설파살라진, d- 페니 실라 민 및 메토트렉세이트와 유사한 효능을 갖는 것으로 나타났습니다. 이러한 약물보다 훨씬 더 큰 독성이 있습니다 .11 금 주입이 방사선 침식의 진행을 방지하는지 여부에 대한 데이터가 상충됩니다. 부작용으로는 발진, 구내염, 혈소판 감소증, 단백뇨 및 신 증후군이 있습니다. 간질 성 폐렴 (금 폐)은 드물지만 잠재적으로 치명적인 금 치료의 합병증입니다 .17
모니터링 권장 사항 : 기준 CBC, 크레아티닌, 단백질 소변 계량 봉. 처음 20 주 동안 매 1 ~ 2 주마다 CBC와 소변 계량 봉을 한 다음 주사 할 때마다.
Azathioprine
Azathioprine은 RA 치료에 유익한 것으로 입증되었지만 영향을 미치지는 않습니다. 방사선 사진 변화의 진행 .17 그 효능은 hydroxychloroquine, d-penicillamine 및 cyclosporin과 비슷한 것으로 나타났습니다. Felson의 메타 분석에서 azathioprine은 sulphasalazine 및 methotrexate와 유사한 독성을 보였지만 덜 효과적이었습니다. 그 효능은 말라리아 예방제와 비슷했지만 독성이 더 컸습니다 .11
일시적인 부작용으로는 메스꺼움, 구내염, 골수 억제 등이 있습니다. 간염과 췌장염은 흔하지 않습니다. 림프종의 잠재적 인 위험 증가에 대한 우려가있었습니다. 이식 수혜자는 림프종 위험이 증가하지만 RA 환자의 림프 증식 성 악성 종양 위험 증가에 대한 상충되는 증거가 있습니다.
모니터링 권장 사항 : 기준선 CBC, 혈청 크레아티닌, LFT. 1 ~ 3 개월마다 CBC.
D-Penicillamine
500mg / day 이상의 용량에서 d-penicillamine은 RA 치료에 유익한 것으로 나타났습니다. 메토트렉세이트, 주 사용 금, 아자 티오 프린 및 하이드 록시 클로로퀸과 유사한 효능을 갖는 것으로 나타났습니다 .17 d- 페니 실라 민이 방사선 손상의 진행을 늦추는다는 증거는 없습니다. 부작용으로는 발진, 탈모증, 미각 변화, 구내염 및 위장 장애가 있습니다. 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 및 재생 불량성 빈혈이 발생할 수 있으며, 혈뇨 및 모니터링이 필요한 신 증후군이 발생할 수 있습니다. 드물게 SLE, 다발 근염, Goodpasture 증후군 및 중증 근무력증을 포함한자가 면역 증후군이 발생할 수 있습니다 .17
모니터링 권장 사항 : 기준선 CBC, 크레아티닌, 단백질 소변 계량 봉. 용량이 안정 될 때까지 2 주마다, 그다음 1 ~ 3 개월마다 단백질에 대한 CBC 및 소변 계량 봉.
사이클로스포린 A
위약 대조 시험에서 사이클로스포린은 RA의 임상 증상을 개선하고 방사선 침식의 진행을 감소시키는 것으로 나타났습니다 .18 뉴질랜드에서 마이크로 에멀젼 제제 Neoral은 특정 기준이 충족되는 경우 중증 RA에 사용하도록 승인되고 자금을 지원합니다 (제약 일정 참조).
가장 중요한 부작용은 혈압 기록 및 혈청 크레아티닌 측정으로 모니터링해야하는 신 독성입니다. 이것은 급성, 신장 혈관 수축에 의해 매개되거나 만성 일 수 있으며, 신장에 영구적 인 손상을 초래할 수 있습니다. 치은 증식의 위험은 꼼꼼한 구강 위생으로 줄일 수 있습니다. 기타 부작용으로는 다모증, 떨림, 감각 이상 및 두통이 있습니다 .17
모니터링 권장 사항 : 기준 CBC, 크레아티닌 (두 번의 다른 경우), 요산, LFT 및 혈압 (두 번의 다른 경우). 용량이 안정 될 때까지 2 주마다 혈청 크레아티닌, 그 다음에는 매월. 주기적 CBC, 전해질 및 LFT.
DMARD의 상대적 효능 및 독성
DMARD 사용에 대한 탈락률을 비교하는 생명표 분석 연구는 약물의 효능을 다음과 같이 반영합니다. 환자와 의사가인지 할뿐만 아니라 환자가 해당 약물의 부작용을 견딜 수있는 능력. 이 연구에서 5 년 후에도 메토트렉세이트로부터 계속 혜택을 받고 내성이있는 환자의 수는 다른 DMARD보다 약 2 배 더 많았습니다 .19,20 독성과 효능을 비교 한 기존 임상 시험을 기반으로 한 메타 분석에서 메토트렉세이트 설파살라진은 상대적으로 높은 효능과 낮은 독성을 갖는 것으로 밝혀졌습니다. Antimalarials는 중간 정도의 효능과 낮은 독성을 보였지만, 근육 내 금은 중간 정도의 효능을 보였지만 상대적으로 높은 독성을 나타 냈습니다 .11 2,747 RA 환자를 대상으로 한 DMARD의 상대 독성 지수가 도출되었습니다. Hydroxychloroquine은 1.38의 지수로 독성이 가장 낮았습니다. 메토트렉세이트는 3.82의 지수를 보였고 이것은 연구 된 여러 NSAID (예 : 인도 메타 신 3.99)보다 낮았습니다 .21 이러한 연구의 결과는 다음과 같은 다른 제제보다 메토트렉세이트, 설파살라진 및 하이드 록시 클로로퀸의 사용을 선호하는 현재 관행과 일치합니다. d- 페니 실라 민, 아자 티오 프린 및 금염.
치료 전략 및 병용 요법
DMARD를 조합 한 RA 치료에 대한보고는 거의 40 년 전으로 거슬러 올라갑니다. 관행이 널리 퍼졌습니다. RA와 관련된 이환율 및 사망률을 인식하고 예후를 예측할 수있는 능력은 고위험 개인의 치료에 대한보다 공격적인 접근 방식으로 이어졌습니다.
환자 치료를위한 단계적 감소 접근 방식이 제안되었습니다. 불리한 예후를 예측하는 임상 특징을 가진 최근 발병 RA와 함께. 이것은 두 개 이상의 DMARD, 코르티코 스테로이드 및 NSAID의 조합을 포함 할 수 있으며, 발병시 투여 한 다음 차도가 달성되면 단계적으로 철회됩니다. 다른 이들은 독성을 최소화하기 위해 DMARD를 순차적으로 첨가하는 것을 선호합니다 .22 수많은 DMARD 조합이 평가되었지만 메토트렉세이트, 설파살라진 및 하이드 록시 클로로퀸 중 2 개 또는 3 개 모두를 포함하는 조합이 특히 효과적이었습니다 .23 놀랍게도 메토트렉세이트와 설파살라진의 조합은 그렇지 않은 것 같습니다. 단일 요법으로 사용되는 두 약물보다 더 독성이 있습니다 .22
결론
RA에 대한 치료법은 아직 발견되지 않았습니다. 류마티스 과정을 끄는 면역 학적 키를 찾는 데 방대한 자원이 소비되었지만 최근 RA 치료에서 가장 중요한 발전은 기존 DMARD의 안전한 사용에 대한 더 나은 이해와 기술을 습득 한 것입니다. 적절하게 처방되고 적절한 환자 교육 및 모니터링과 결합되면 DMARD는 류마티스 관절염 치료에 안전하고 효과적인 도구입니다.
웰링턴 의과 대학 의학 (류마티스) 선임 강사 인 앤드류 해리슨 박사의 서신 , 웰링턴. 전화 (04) 566 6999, 팩스 04 479 8014, [email protected]
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