로바스타틴

HMG-CoA 환원 효소에 대한 강력한 억제 효과를 지닌 천연물 인 콤 팩틴과 로바스타틴은 1970 년대에 발견되어 LDL 콜레스테롤 저하를위한 잠재적 약물로 임상 개발에 들어갔습니다. .

1982 년에 Aspergillus terreus에서 분리 된 폴리 케 타이드 유래 천연물 인 lovastatin에 대한 소규모 임상 연구가 매우 위험도가 높은 환자를 대상으로 수행되었으며, 그 결과 LDL 콜레스테롤의 극적인 감소가 관찰되었습니다. 부작용이 거의 없습니다. 로바스타틴에 대한 추가 동물 안전성 연구에서 콤 팩틴과 관련된 것으로 생각되는 유형의 독성이없는 것으로 밝혀진 후에도 임상 연구가 계속되었습니다.

대규모 실험에서 로바스타틴의 효과가 확인되었습니다. 관찰 된 내약성은 계속해서 우수했으며, 로바스타틴은 1987 년 미국 FDA의 승인을 받았습니다. 이것은 FDA에서 승인 한 최초의 스타틴이었습니다.

1998 년 FDA는 파생 된식이 보충제의 판매를 금지했습니다. 로바스타틴이 자연적으로 함유 된 홍국에서 처방약을 함유 한 제품은 의약품 승인이 필요하다고 주장합니다. 미국 유타주 지방 법원의 Dale A. Kimball 판사는 Cholestin의 제조업체 인 Pharmanex가 제품이 판매 되었기 때문에 1994 년식이 보충제 건강 및 교육법에 따라 해당 기관의 금지가 불법이라고 동의했습니다. 약물이 아닌식이 보조제입니다.

목표는 과도한 콜레스테롤 수치를 정상적인 신체 기능 유지와 일치하는 양으로 줄이는 것입니다. 콜레스테롤은 일련의 25 개 이상의 개별 효소 반응으로 생합성되며, 처음에는 아세틸 -CoA 단위의 3 개의 연속적인 축합을 포함하여 6 개의 탄소 화합물 3- 하이드 록시 -3- 메틸 글 루타 릴 코엔자임 A (HMG CoA)를 형성합니다. 이것은 메 발로 네이트로 환원 된 다음 일련의 반응에서 스쿠알렌의 빌딩 블록 인 이소프렌으로 전환되며, 이는 스테롤의 즉각적인 전구체이며, 이는 라노 스테롤 (메틸화 된 스테롤)로 순환되고 추가로 콜레스테롤로 대사됩니다. 콜레스테롤 합성을 차단하려는 여러 초기 시도는 라노 스테롤과 콜레스테롤 사이의 생합성 경로를 늦게 억제하는 제제를 생성했습니다. 경로의 주요 속도 제한 단계는 HMG CoA에서 메발 론산으로의 전환을 촉매하는 마이크로 솜 효소 수준이며, 이는 수년 동안 약리학 적 개입의 주요 표적으로 간주되어 왔습니다.

HMG CoA 환원 효소는 생합성 경로의 초기에 발생하며 콜레스테롤 제제의 첫 번째 단계 중 하나입니다. 이 효소를 억제하면 수용성 중간체 인 HMG CoA가 축적되어보다 간단한 분자로 쉽게 대사 될 수 있습니다. 이 환원 효소의 억제는 공식적인 스테롤 고리를 가진 지방질 중간체의 축적을 초래할 것입니다.

로바스타틴은 고 콜레스테롤 혈증 치료에 대한 승인을받은 최초의 HMG CoA 환원 효소의 특정 억제제였습니다. HMG CoA 환원 효소의 강력하고 특이적인 경쟁 억제제를 찾기위한 노력의 첫 번째 돌파구는 1976 년 Endo et al. Penicillium citrium의 배양 물에서 분리 된 고 기능성 곰팡이 대사 산물 인 mevastatin의 발견을보고했습니다.

BiosynthesisEdit

로바스타틴의 생합성은 반복적 인 I 형 폴리 케 타이드 합성 효소 (PKS) 경로를 통해 발생합니다. 로바스타틴 생합성에 필수적인 효소를 암호화하는 6 가지 유전자는 lovB, lovC, lovA, lovD, lovG 및 lovF입니다. 디 하이드로 모나 콜린 L의 합성에는 총 9- 말로 닐 Coa가 필요합니다. 헥사 케 타이드에 도달 할 때까지 PKS 경로에서 진행되며, 여기서 Diels-Alder cycloaddition을 거쳐 융합 된 고리를 형성합니다. 고리 화 후 그것은 (I) 노나 케 타이드에 도달 할 때까지 PKS 경로를 통해 계속되며, 그 다음 LovG에 의해 암호화 된 티오 에스 테라 제를 통해 LovB에서 방출된다. Dihydromonacolin L, (J)는 LovA에 의해 암호화 된 사이토 크롬 P450 옥 시게나 아제를 통해 산화 및 탈수를 거쳐 monacolin J, (L)을 얻습니다.

lovB의 MT 도메인은 메틸기를 S-adenosyl-L-methionine (SAM)에서 tetraketide (C)로 이동할 때 (B)에서 (C) 로의 전환에 활성화됩니다. LovB에 비활성 ER 도메인이 포함되어 있기 때문에 LovC는 완전히 축소 된 제품을 얻기 위해 특정 단계에서 필요합니다. LovB, LovC, LovG 및 LovF의 도메인 구성은 그림 2에 나와 있습니다. lovB의 비활성 ER 도메인은 타원형으로 표시되고 LovC가 LovB로 트랜스에서 작동하는 위치는 빨간색 상자로 표시됩니다.

병렬 경로에서, 로바스타틴의 디케 타이드 측쇄는 LovF에 의해 암호화 된 또 다른 고 환원 형 I 형 폴리 케 타이드 합성 효소에 의해 합성됩니다. 마지막으로, 측쇄 인 2- 메틸 부티레이트 (M)는 LovD에 의해 암호화 된 트랜스 에스 테라 제에 의해 monacolin J (L)의 C-8 히드록시기에 공유 결합되어 로바스타틴을 형성합니다.

Total synthesisEdit

로바스타틴 합성의 주요 작업은 1980 년대 M. Hirama에 의해 수행되었으며 히라 마는 컴팩 틴을 합성하고 중간체 중 하나를 사용하여 로바스타틴에 도달하기 위해 다른 경로를 따랐습니다. 합성 순서는 아래 체계에 나와 있습니다. γ- 락톤은 글루탐산으로 시작하는 야마다 방법론을 사용하여 합성되었습니다. 메탄올 중 리튬 메톡 사이드를 사용하여 락톤 개봉을 수행 한 다음 실릴 화하여 출발 락톤과 실릴 에테르의 분리 가능한 혼합물을 얻었다. 수소 분해에 따른 실릴 에테르에 이어 콜린스 산화로 알데히드를 얻었다. (E, E)-디엔의 입체 선택적 제조는 트랜스-크로 틸 페닐 설폰 음이온을 첨가 한 다음 Ac2O로 켄 칭한 다음 설폰 아세테이트의 환원 제거에 의해 달성되었습니다. 이것을 디메틸 메틸 포스 포 네이트의 리튬 음이온과 축합하여 화합물 1을 얻었다. 화합물 2는 합성 과정의 반응식에 나타난 바와 같이 합성되었다. 그런 다음 화합물 1과 2를 THF 중 1.3 eq 수소화 나트륨을 사용하여 합친 다음 질소 하에서 82 시간 동안 클로로 벤젠에서 환류하여 enone 3을 얻었습니다.

그림과 같이 로바스타틴을 얻기 위해 간단한 유기 반응을 사용했습니다

• 콜레스테롤 생합성 경로

• HMG CoA 환원 효소 반응

• Diels-Alder 촉매 순환 고리 화를 사용한 생합성

• 광범위한 아실 트랜스퍼 라제를 사용한 생합성

• 화합물 1과 2의 합성

• 로바스타틴 합성 완료