신경 섬유종증 1 형 (NF1) 및 2 형 (NF2)은 유전되는 신경 피부 질환입니다. 상 염색체 우성 유전 증후군으로. 상 염색체 우성 유전 전달은 표현형 발현을 위해 변경된 유전자의 한 사본이 필요함을 나타냅니다. 상 염색체 우성 증후군은 개인에서 처음으로 발생하는 높은 비율의 돌연변이 변화를 특징으로합니다. NF1 및 NF2는 임상 발병 연령, 임상 증상, 유전자 좌위 및 유전자 단백질 산물에 따라 다릅니다. 그러나 두 조건 모두에서 변경된 유전자 산물은 종양 억제의 조절 장애에 중요한 역할을합니다. 이 기사는 NF1과 NF2의 유전학에 초점을 맞추고 있습니다.
Neurofibromatosis type 1
Neurofibromatosis type 1 (NF1), 일컬어 말초 신경 섬유종증 또는 폰 레 클링 하우젠 질병은 상 염색체 우성 유전입니다. NF1 유전자의 돌연변이 또는 결실로 인한 상태. 개인에게 영향을 미치려면 돌연변이되거나 삭제 된 NF1 유전자의 사본 하나만 필요합니다. 감염된 개인의 후손은 변경된 NF1 유전자를 물려받을 위험이 50 %입니다. 그러나 NF1을 가진 개체의 표현형은 유 전적으로 관련된 가족 구성원 사이에서도 광범위하게 가변적입니다.
NF1 유전자 산물은 neurofibromin 1이라는 세포질 단백질로, 여러 조직에서 다양한 기능을하는 것으로 보입니다. neurofibromin 1의 모든 기능적 측면이 알려져 있지는 않지만 ras -GTPase를 활성화합니다. Ras -GTPase는 세포에서 보편적으로 발현되고 세포 신호 전달에 관여하는 관련 단백질 계열의 일부입니다. ras -GTPase가 들어오는 신호에 의해 “켜져 서”다른 단백질이 활성화 될 때 캐스케이드 효과가 발생하여 세포 성장과 분화를 담당하는 유전자를 활성화합니다.
ras 유전자의 돌연변이는 ras 단백질의 영구적 인 활성화를 유발할 수 있습니다. 프로그래밍 된 들어오는 신호가 없음에도 불구하고 세포 내부에서 의도하지 않은과 활성 신호가 발생합니다. 결과적으로 과도한 ras -GTPase 신호가 종양 성장으로 이어집니다. 뉴로 피 브로 민 1 / ras -GTPase 연결 세포 증식을 조절하고 세포과 성장을 억제하는 역할을합니다.
NF1 표현형은 NF1 유전자의 기능 상실 돌연변이로 인해 발생하며, 따라서 뉴로 피 브로 민 1의 부재로 인해 발생합니다. 선천적이며 임상 증상이 어릴 때 나타나며 수년에 걸쳐 계속됩니다.
NF1 유전자는 세포 유전 학적으로 17 번 염색체의 긴 (q) 팔, 밴드 11.2에 있습니다. (17q11.2). th의 1000 개 이상의 병원성 대립 유전자 변이체 e 유전자가 확인되었습니다. 이러한 변종 중 많은 것들이 한 가족에 고유합니다. NF1 유전자에서 관찰 된 돌연변이에는 정지 돌연변이, 아미노산 치환, 삽입, 결실 (부분 또는 전체) 및 총 염색체 재 배열이 포함됩니다. 대부분의 변종은 종종 메신저 리보 핵산 (mRNA) 스 플라이 싱의 변경으로 인해 neurofibromin 1의 상당한 절단을 포함합니다. 전체 NF1 유전자 결실이있는 NF1 환자 (NF1 환자의 약 4 ~ 5 %)는 부분적 유전자 결손 환자보다 더 심각한 표현형을 보이는 것으로 보입니다.
De novo 돌연변이는 최대 새로운 NF1 사례의 50 %. NF1 유전자 좌위는 대부분의 유전자 좌위보다 더 높은 자발적 돌연변이율을 갖는다. 일반적으로 유전자 좌위는 수만 개의 염기쌍을 포함합니다. NF1 유전자는 매우 큰 유전자좌 (약 350,000 염기쌍 또는 350 킬로베이스)를 가지고 있으며, 이는 관찰 된 새로운 사례를 설명 할 수 있습니다.
NF1 표현형은 매우 침투 적입니다 (즉, NF1 유전자 돌연변이를 가진 거의 모든 개체는 증후군의 표현형 특성을 가지고 있습니다). NF1로 진단받은 사람들 사이에서도 다양한 표현이 존재합니다 (즉, 동일한 가족 내에서도 차이가 발견되는 다양한 정도의 임상 적 중증도가 있습니다).
NF1의 침투성 특성, 변경된 NF1 유전자를 가진 개인은 결국이 신경 피부 증후군의 일부 임상 적 특징을 나타내며 양성 및 / 또는 악성 종양이 발생할 위험이 증가합니다. NF1 환자에게 나타나는 양성 종양에는 피부 신경 섬유종, 망상 신경 섬유종 및 시신경 교종이 포함됩니다. 말초 신경초종 양은 NFI 환자에서 발생하는 빈번한 악성 신 생물로 10 % 사례에서 볼 수 있습니다.
유전자 복제는 NF1 생식선 돌연변이가있는 마우스 및 제브라 피시 연구 모델의 개발을 가능하게했습니다. 이 유전 공학적 업적은 궁극적으로 NF1의 병인에 대한 지식을 향상시키고 질병에 대한 치료법을 생성 할 수 있습니다.
SPRED1 유전자의 돌연변이로 인한 NF1 유사 증후군 인 “경미한 신경 섬유종증”이 소수의 개인에서보고되었습니다.SPRED1 유전자는 염색체 15 (15q13.2)의 긴 (q) 팔에 세포 유전 학적으로 위치합니다. 이 증후군을 가진 개인은 NF1이 없지만 대신 유 전적으로 구별되는 장애인 레기 우스 증후군이 있습니다. 확인 된 NF1 유전자 돌연변이가없는 NF1 유사 표현형 환자의 약 5 %가 레기 우스 증후군을 앓고 있습니다.
SPRED1 유전자는 Spred-1 단백질을 암호화합니다. 이 유전자 산물은 세포 증식 및 분화, 세포 이동 및 세포 사멸 (프로그램 된 세포 사멸)에 역할을하는 ras / MAPK 신호 전달 경로를 조절하는 데 도움이됩니다. NF1과의 표현형 중복이 존재하기 때문에 환자는 여러 카페 오레 반점 및 겨드랑이 및 / 또는 사타구니 주근깨와 같은 피부 소견을 기반으로 처음에 NF1로 진단 될 수 있습니다. 그러나 Legius 증후군을 가진 개인은 NF1과 달리이 증후군에서 종양 형성 증상이 없기 때문에 다중 피부 신경 섬유종 또는 시신경 교종이 발생하지 않습니다.
Santoro 등의 연구에 따르면 MRVI1의 rs35857561 다형성은 NF1을 가진 유럽 환자를 moyamoya 증후군의 발병에 취약하게 만들 수 있습니다. 이 연구에서 전체 엑솜 시퀀싱은 가족 구성원이 moyamoya-complicated NF1로 진단 되었기 때문에 선택된 두 가족, 즉 유럽 배경 (이탈리아 및 독일 조상)에 대해 수행되었습니다. 목적은 모야 모야 증후군의 병인과 연관 될 수있는 NF1 유전자좌와 무관하게 가능한 유전 적 변형자를 확인하는 것이 었습니다. 저자들은 MRVI1의 p.P186S 치환 (rs35857561)이 두 가족 모두에서 모야 모야 증후군과 분리되어 있으며이 증후군의 유전 적 감수성 인자가 될 수 있다고 결정했습니다.
Neurofibromatosis type 2
Neurofibromatosis type 2 (NF2), also called bilateral acoustic neurofibromatosis or central neurofibromatosis는 돌연변이로 인한 상 염색체 우성 유전 증후군입니다. NF2 유전자에서 또는 결실. NF2 유전자는 세포 골격 단백질 뉴로 피 브로 민 2를 암호화하며 세포 유전 학적으로 22 번 염색체의 긴 (q) 팔, 밴드 12.2 (22q12.2)에 위치합니다. 개인에게 영향을 미치려면 돌연변이 된 NF2 유전자의 사본 하나만 필요합니다. NF1과 마찬가지로 NF2를 가진 개인의 후손은 변경된 유전자를 물려받을 위험이 50 %입니다. de novo 돌연변이는 NF2를 가진 개인의 약 50 %에서 발생합니다. 체세포 모자이크 현상은 이러한 드 노보 사례의 25-30 %에서 나타납니다.
NF2는 전정 신경초종 (청각 신경 종이라고도 함)이 특징이며, 이는 8 번째 뇌신경의 양성 종양으로 느리게 성장합니다. 다른 두개골 및 말초 신경의 수막종, 뇌 반종 및 신경초종도 발생합니다. 악성 성상 세포종은 매우 드물지만보고되었습니다. NF2는 증상 발병 연령이 18 세에서 24 세 사이이므로 성인 발병 질환으로 간주됩니다. NF2를 앓고있는 젊은 개인에서 징후를 나타내는 것은 후방 수정체 하 수정체 혼탁 및 / 또는 백내장을 포함 할 수 있습니다. 그러나 30 세가되면 거의 모든 NF2 환자에서 양측 전정 신경초종이 발생합니다.
완전한 침투와 변수 표현은 NF2를 특징 짓습니다. 종양 크기, 위치 및 수는 영향을받은 개인마다 다릅니다. 이 종양은 양성이지만 해부학 적 위치와 다양성은 상당한 이환율과 조기 사망률을 유발합니다. NF2 환자의 평균 기대 수명은 36 세입니다.
Neurofibromin 2는 세포 골격 관련 단백질과의 유사성을 나타 내기 위해 merlin (moesin-ezrin-radixin – 유사 단백질)이라고도합니다. 신경초종 형성을 예방하는 데있어 신경 섬유소 2의 역할을 인식하기 위해 이름 슈완 노민도 제안되었습니다. Merlin은 세포 증식의 접촉 의존적 억제 조절에 필수적입니다. 그것은 세포-세포 접착 인터페이스, 막 관통 신호 전달 및 액틴 세포 골격에서 기능합니다. Merlin은 또한 종양 억제 단백질입니다. 주로 뉴런, 슈반 세포, 희 돌기 교세포 및 백혈구에서 발현됩니다.
NF2 유전자 돌연변이의 약 90 %가 단백질 산물을 손상시킵니다. 이 상황에서 비 기능적 멀린은 종양 성장을 막을 수 없어 세포, 특히 Schwann 세포가 빠르고 통제 할 수 없을 정도로 증식 할 수 있습니다. 따라서 전정 신경초종은 NF2 환자에서 진단되는 가장 흔한 양성 종양이라는 것을 이해할 수 있습니다.
Pemov et al의 연구에 따르면 NF2에서 척추 및 두개골 수막종의 시작은 주로 또는 아마도 전적으로 NF2 유전자의 체세포 불 활성화 및 그 축적에 의해 유도됩니다. 점 돌연변이보다는 복제 수 변이의 경우 아마도 이러한 종양의 진행을 초래할 것입니다.
NF2는 임상 진단입니다. 가족력이 양성인 감염된 환자의 경우 NF2 유전자의 돌연변이는 서열 분석 또는 돌연변이 스캔과 복제 / 결실 검사를 통해 찾을 수 있습니다.태아가 NF2에 대한 위험이 높은 임신에서 태아 검사를 수행 할 수 있습니다.