Lovastatin (Deutsch)

Compactin und Lovastatin, natürliche Produkte mit einer starken Hemmwirkung auf die HMG-CoA-Reduktase, wurden in den 1970er Jahren entdeckt und als potenzielle Medikamente zur Senkung des LDL-Cholesterins in die klinische Entwicklung aufgenommen .

1982 wurden einige kleine klinische Untersuchungen von Lovastatin, einem aus Aspergillus terreus isolierten Naturprodukt aus Polyketid, bei Patienten mit sehr hohem Risiko durchgeführt, bei denen eine dramatische Senkung des LDL-Cholesterins beobachtet wurde. mit sehr wenigen nachteiligen Wirkungen. Nachdem die zusätzlichen Tiersicherheitsstudien mit Lovastatin keine Toxizität des Typs zeigten, von dem angenommen wird, dass er mit Compactin assoziiert ist, wurden die klinischen Studien fortgesetzt.

Großversuche bestätigten die Wirksamkeit von Lovastatin. Die beobachtete Verträglichkeit war weiterhin ausgezeichnet, und Lovastatin wurde 1987 von der US-amerikanischen FDA zugelassen. Es war das erste von der FDA zugelassene Statin.

1998 verbot die FDA den Verkauf von Nahrungsergänzungsmitteln aus rotem Hefereis, der natürlich Lovastatin enthält, mit der Begründung, dass Produkte, die verschreibungspflichtige Wirkstoffe enthalten, eine Arzneimittelzulassung erfordern. Richter Dale A. Kimball vom Bezirksgericht der Vereinigten Staaten für den Bezirk Utah gab dem Antrag von Cholestins Hersteller Pharmanex statt, dass das Verbot der Agentur nach dem Gesetz über Gesundheit und Bildung von Nahrungsergänzungsmitteln von 1994 illegal sei, weil das Produkt vermarktet wurde als Nahrungsergänzungsmittel, nicht als Medikament.

Ziel ist es, den Cholesterinüberschuss auf einen Wert zu senken, der der Aufrechterhaltung der normalen Körperfunktion entspricht. Cholesterin wird in einer Reihe von mehr als 25 getrennten enzymatischen Reaktionen biosynthetisiert, bei denen zunächst drei aufeinanderfolgende Kondensationen von Acetyl-CoA-Einheiten unter Bildung der Sechs-Kohlenstoff-Verbindung 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG CoA) durchgeführt werden. Dieses wird zu Mevalonat reduziert und dann in einer Reihe von Reaktionen auf die Isoprene umgewandelt, die Bausteine von Squalen sind, dem unmittelbaren Vorläufer von Sterolen, das zu Lanosterol (einem methylierten Sterol) cyclisiert und weiter zu Cholesterin metabolisiert wird. Eine Reihe früher Versuche, die Cholesterinsynthese zu blockieren, führten zu Wirkstoffen, die den Biosyntheseweg zwischen Lanosterol und Cholesterin spät hemmten. Ein wichtiger geschwindigkeitsbestimmender Schritt auf diesem Weg liegt auf der Ebene des mikrosomalen Enzyms, das die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonsäure katalysiert und seit mehreren Jahren als Hauptziel für pharmakologische Interventionen angesehen wird.

HMG-CoA-Reduktase tritt früh im Biosyntheseweg auf und gehört zu den ersten Schritten zur Cholesterinformulierung. Die Hemmung dieses Enzyms könnte zur Akkumulation von HMG CoA führen, einem wasserlöslichen Zwischenprodukt, das dann leicht zu einfacheren Molekülen metabolisiert werden kann. Diese Hemmung der Reduktase würde zur Akkumulation von lipophylischen Zwischenprodukten mit einem formalen Sterolring führen. Lovastatin war der erste spezifische Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, der die Zulassung für die Behandlung von Hypercholesterinämie erhielt. Der erste Durchbruch bei den Bemühungen, einen wirksamen, spezifischen, kompetitiven Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase zu finden, erfolgte 1976, als Endo et al. berichteten über die Entdeckung von Mevastatin, einem hochfunktionalisierten Pilzmetaboliten, der aus Kulturen von Penicillium citrium isoliert wurde.

BiosynthesisEdit

Die Biosynthese von Lovastatin erfolgt über einen iterativen Typ I-Polyketidsynthase (PKS) -Pfad. Die sechs Gene, die Enzyme codieren, die für die Biosynthese von Lovastatin essentiell sind, sind lovB, lovC, lovA, lovD, lovG und lovF. Die Synthese von Dihydromonacolin L erfordert insgesamt 9-Malonyl-Coa. Es verläuft auf dem PKS-Weg bis zu (E) einem Hexaketid, wo es eine Diels-Alder-Cycloaddition eingeht, um die kondensierten Ringe zu bilden. Nach der Cyclisierung geht es weiter über den PKS-Weg, bis es (I) ein Nonaketid erreicht, das dann durch die von LovG codierte Thioesterase aus LovB freigesetzt wird. Dihydromonacolin L (J) wird dann über eine von LovA codierte Cytochrom P450-Oxygenase oxidiert und dehydratisiert, um Monacolin J (L) zu erhalten.

Die MT-Domäne von lovB ist bei der Umwandlung von (B) zu (C) aktiv, wenn sie eine Methylgruppe von S-Adenosyl-L-methionin (SAM) auf das Tetraketid (C) überträgt. Aufgrund der Tatsache, dass LovB eine inaktive ER-Domäne enthält, ist LovC in bestimmten Schritten erforderlich, um vollständig reduzierte Produkte zu erhalten. Die Domänenorganisation von LovB, LovC, LovG und LovF ist in Abbildung 2 dargestellt. Die inaktive ER-Domäne von lovB ist mit einem Oval dargestellt, und wo LovC in trans zu LovB wirkt, ist mit einem roten Kästchen dargestellt.

Parallel dazu wird die Diketid-Seitenkette von Lovastatin durch ein anderes stark reduzierendes Typ I-Polyketidsynthaseenzym synthetisiert, das von LovF codiert wird. Schließlich ist die Seitenkette 2-Methylbutyrat (M) durch eine von LovD zur Bildung von Lovastatin codierte Transesterase kovalent an die C-8-Hydroxygruppe von Monacolin J (L) gebunden.

TotalsyntheseEdit

Ein Großteil der Arbeit an der Synthese von Lovastatin wurde in den 1980er Jahren von M. Hirama geleistet. Hirama synthetisierte Compactin und verwendete eines der Zwischenprodukte, um einen anderen Weg zu finden, um zu Lovastatin zu gelangen. Die Synthesesequenz ist in den folgenden Schemata gezeigt. Das γ-Lacton wurde unter Verwendung der Yamada-Methode ausgehend von Glutaminsäure synthetisiert. Die Lactonöffnung erfolgte unter Verwendung von Lithiummethoxid in Methanol und anschließender Silylierung, um eine trennbare Mischung aus dem Ausgangslacton und dem Silylether zu ergeben. Der Silylether bei Hydrogenolyse und anschließender Collins-Oxidation ergab den Aldehyd. Die stereoselektive Herstellung von (E, E) -Dien wurde durch Zugabe von trans-Crotylphenylsulfonanion, gefolgt von Quenchen mit Ac2O und anschließender reduktiver Eliminierung von Sulfonacetat erreicht. Die Kondensation davon mit einem Lithiumanion von Dimethylmethylphosphonat ergab Verbindung 1. Verbindung 2 wurde wie im Schema des Syntheseverfahrens gezeigt synthetisiert. Die Verbindungen 1 und 2 wurden dann unter Verwendung von 1,3 Äquivalenten Natriumhydrid in THF kombiniert, gefolgt von 82 Stunden Rückfluss in Chlorbenzol unter Stickstoff, um das Enon 3 zu erhalten. Einfache organische Reaktionen wurden verwendet, um zu Lovastatin zu gelangen, wie in gezeigt das Schema.

• Cholesterin-Biosyntheseweg

• HMG-CoA-Reduktase-Reaktion

• Biosynthese unter Verwendung der Diels-Alder-katalysierten Cyclisierung

• Biosynthese unter Verwendung einer breit spezifischen Acyltransferase

• Synthese der Verbindungen 1 und 2

• Vollständige Lovastatinsynthese