Wilson im Jahr 2003
ilsons Schauspielkarriere begann 1994 mit der Hauptrolle in dem Kurzfilm Bottle Rocket, der von seinem älteren Bruder Owen und dem Regisseur Wes Anderson gemeinsam geschrieben wurde. 1996 wurde er als Spielfilm neu gedreht Hollywood mit seinen beiden Brüdern, er wurde mit Calista Flockhart in Telling Lies in Amerika besetzt und trat 1997 in dem Film innerhalb des Films von Scream 2 auf. Wilson drehte 1998 hintereinander romantische Filme , gegenüber Drew Barrymore, Best Men, über eine Gruppe von Freunden, die auf dem Weg zu einer Hochzeit einen Überfall verüben, und Home Fries, bei dem es um zwei Brüder geht, die sich aus verschiedenen Gründen für dieselbe Frau interessieren. Er spielte den Arzt eines Schullehrers in Rushmore (ebenfalls 1998 veröffentlicht), ebenfalls von Anderson inszeniert und von seinem Bruder Owen mitgeschrieben.
1999 wurde Blue Streak mit Wilson als Detective Carlson veröffentlicht später spielte er neben Reese Witherspoon in der Komödie Legally Blonde von 2001. Es folgten Old School und The Royal Tenenbaums. Wilson hatte auch eine Rolle in That „70s Show“, als Michael Kelsos älterer Bruder Casey Kelso von 2002 bis 2005 sporadisch auftrat.
2006 spielte Wilson in Idiocracy, einer dystopischen Komödie unter der Regie von Mike Judge. Wilson porträtierte einen gewöhnlichen Soldaten, der für ein Kryotechnikprojekt ausgewählt wurde. Er erwacht nach Hunderten von Jahren in einem Amerika, das wesentlich weniger intelligent ist.
Anfang 2007 spielte Wilson neben Kate Beckinsale in dem Thriller Vacancy. Im Juli 2007 arbeitete er an Henry Poole is Here in La Mirada, Kalifornien, das 2008 veröffentlicht wurde. Er spielte auch in Blonde Ambition, das als brillanter und kultiger Film für sein Schreiben und die darin enthaltenen Arten von Referenzen gilt. Er spielte 2009 in dem Film Tenure. 2010 trat er in den Filmen Death at a Funeral und Middle Men auf. Von 2011 bis 2013 war er in der HBO-TV-Serie Enlightened zu sehen.
Wilson und Bruder Owen haben gemeinsam ein Biopic von Wright Brothers geschrieben, in dem sie auch mitspielen wollen.