Der Begriff Mastzellaktivierungskrankheit (MCAD) bezeichnet eine Sammlung von Störungen, die durch (1) Akkumulation gekennzeichnet sind von pathologischen Mastzellen in möglicherweise einem oder allen Organen und Geweben und / oder (2) aberrante Freisetzung variabler Untergruppen von Mastzellmediatoren. Es wurde eine Klassifizierung vorgeschlagen, die verschiedene Arten und Unterklassen von MCAD unterscheidet (Tabelle 1). Die traditionell anerkannte Unterklasse der systemischen Mastozytose (SM) umfasst Erkrankungen, die durch bestimmte pathologische immunhistochemische und Mutationsbefunde (WHO-Kriterien; Tabelle 2;) gekennzeichnet sind und in mehrere Subtypen unterteilt sind (Tabelle 1). Andererseits bietet das Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS) ein komplexes klinisches Bild der durch mehrere Mastzellmediatoren induzierten Symptome, der Nichterfüllung der WHO-Kriterien für die Diagnose von SM und des Ausschlusses relevanter Differentialdiagnosen. Die bei Patienten mit MCAS beobachteten Symptome unterscheiden sich kaum oder gar nicht von denen bei Patienten mit SM. Patienten weisen variable und häufig schwankende Symptommuster auf (Tabelle 3;), die von den Gewebereaktionen auf Mastzellmediatoren abhängen, die sowohl spontan als auch als Reaktion auf Triggerstimuli freigesetzt werden.
Eine seltene Variante von MCAD ist Mastzellleukämie (MCL; Tabelle 1). Dieses aggressive Mastzell-Neoplasma wird durch eine erhöhte Anzahl von Mastzellen in Knochenmarkabstrichen (≥ 20%) und durch zirkulierende Mastzellen (Übersicht in) definiert. Patienten leiden typischerweise an einer schnell fortschreitenden Organopathie, an der Leber, Knochenmark und andere Organe beteiligt sind. Das Knochenmark zeigt typischerweise eine diffuse, dichte Infiltration mit Mastzellen. In der typischen MCL machen Mastzellen mehr als 10% der Blutleukozyten aus. Bei einer kleineren Gruppe von Patienten tritt Panzytopenie auf und Mastzellen machen weniger als 10% aus (aleukämische Variante von MCL). Die Prognose bei MCL ist schlecht. Die meisten Patienten überleben weniger als 1 Jahr und sprechen schlecht auf zytoreduktive Medikamente oder Chemotherapie an.
Eine Mastzellaktivierungskrankheit im Allgemeinen wird seit langem als selten angesehen. Obwohl SM und MCL im Sinne der WHO-Kriterien wirklich selten sind, deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass MCAS eine ziemlich häufige Erkrankung ist. Es wurden Hinweise auf eine kausale Beteiligung pathologisch aktiver Mastzellen nicht nur an der Pathogenese von SM und MCAS, sondern auch an der Ätiologie der idiopathischen Anaphylaxie, der interstitiellen Zystitis, einiger Untergruppen von Fibromyalgie und einiger Untergruppen des Reizdarmsyndroms vorgelegt.
Pathogenese
Mutationen in Kinasen (insbesondere im Tyrosinkinase-Kit) sowie in Enzymen und Rezeptoren (JAK2, PDGFRα, RASGRP4, Src-Kinasen, c-Cbl-kodierte E3-Ligase, Histamin-H4-Rezeptor) die entscheidend an der Regulation der Mastzellaktivität beteiligt sind, wurden als notwendig für die Etablierung einer klonalen Mastzellpopulation identifiziert, aber andere noch zu bestimmende Anomalien müssen für die Entwicklung einer klinisch symptomatischen Erkrankung hinzugefügt werden (; weitere Referenzen darin). Die Beobachtungen, dass dieselbe KIT-Mutation (z. B. D816V) sowohl mit einer guten Prognose als auch mit dem Fortschreiten einer fortgeschrittenen Erkrankung assoziiert sein kann und dass die D816V-Mutation auch bei gesunden Probanden nachgewiesen wurde, unterstreichen die mögliche Rolle anderer Faktoren bei der Bestimmung des Fortschreitens / Ergebnisses der Krankheit. Jüngste Ergebnisse legen nahe, dass die immunhistochemischen und morphologischen Veränderungen, die die WHO-Kriterien für SM darstellen (Bildung von Mastzellclustern; spindelförmige Morphologie von Mastzellen; Expression von CD25 auf Mastzellen; Tabelle 2), ursächlich mit dem Auftreten zusammenhängen und für dieses spezifisch sind einer Mutation im Codon 816 des Tyrosinkinase-Kits in den betroffenen Mastzellen. Ein weiterer Aspekt, der den diagnostischen Wert dieser Mutation einschränkt, besteht darin, dass während des Fortschreitens der SM die Kit-Mutante D816V verschwinden kann (eigene unveröffentlichte Beobachtung). Zusammengenommen legen die jüngsten genetischen Befunde nahe, dass die klinisch unterschiedlichen Subtypen von MCAD (einschließlich SM, MCL und MCAS) genauer als unterschiedliche Darstellungen eines gemeinsamen generischen Wurzelprozesses der Mastzelldysfunktion angesehen werden sollten als als unterschiedliche Krankheiten.
Klinische Diagnostik
MCAD wird zunächst aus klinischen Gründen vermutet, basierend auf der Erkennung kompatibler Symptome im Zusammenhang mit Mastzellmediatoren und in einigen Fällen auf der Identifizierung typischer Hautläsionen. Das klinische Erscheinungsbild von MCAD ist sehr unterschiedlich, da sowohl aufgrund der weit verbreiteten Verteilung der Mastzellen als auch der großen Heterogenität der aberranten Mediator-Expressionsmuster Symptome in praktisch allen Organen und Geweben auftreten können (Tabelle 3). Darüber hinaus treten Symptome häufig zeitlich gestaffelt auf und nehmen über Jahre bis Jahrzehnte zu und ab. Die Symptome manifestieren sich häufig zunächst in der Jugend oder sogar in der Kindheit oder im Säuglingsalter, werden jedoch nur im Nachhinein als MCAD-bedingt erkannt. Die klinischen Merkmale und Verläufe variieren stark und reichen von sehr träge bei normaler Lebenserwartung bis zu sehr aggressiv bei verkürzten Überlebenszeiten. Die körperliche Untersuchung sollte die Untersuchung auf eine große Auswahl von Hautläsionen, die Untersuchung auf Dermatographismus (Darier-Zeichen) und das Abtasten auf Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie umfassen. Ein diagnostischer Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt. Erkennung eines Mastzellmediator-Freisetzungssyndroms, Das heißt, ein Muster von Symptomen, das durch die unregulierte erhöhte Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen verursacht wird, kann durch die Verwendung einer validierten Checkliste unterstützt werden, in der die zu berücksichtigenden Beschwerdekomplexe aufgeführt sind. Zusätzlich zum Nachweis der charakteristischen klinischen Konstellation von Befunden muss dies geschehen untersucht werden, ob die Spiegel der mastzellspezifischen Mediatoren Tryptase, Histamin und Heparin im Blut erhöht sind, ob die Ausscheidung des Histaminmetaboliten Methylhistamin in den Urin erhöht ist und ob Mastzellaktivitätsbedingte Eosinophilie, Basophilie oder Monozytose in Das Blut kann beobachtet werden. Andere nützliche Marker, die für Mastzellen ziemlich spezifisch sind, umfassen Serumchromograni n A (in Abwesenheit von Herz- und Nierenversagen, neuroendokriner Krebs und Verwendung von Protonenpumpenhemmern) und Serum- und Urin-Leukotrien- und Prostaglandin-Isoformen (z. B. Leukotrien E4, Prostaglandin D2 und Prostaglandin 9α, 11βPGF2). Zusammen mit einer charakteristischen klinischen Darstellung können abnormale Marker von diagnostischer, therapeutischer und prognostischer Relevanz sein. Es bleibt jedoch ungeklärt, ob der Nachweis einer Erhöhung der Mastzellaktivitätsmarker für die Diagnose von MCAD unbedingt erforderlich ist, da (1) viele Zustände (z. B. Abbau von Enzymen, Komplexmolekülen, pH-Wert des Gewebes) das Überlaufen exozytierter Mediatoren abschwächen oder behindern können Von Geweben ins Blut können (2) nur eine Handvoll der mehr als 60 freisetzbaren Mastzellmediatoren durch kommerzielle Routinetechniken nachgewiesen werden, und (3) das Mediatorfreisetzungssyndrom kann auf eine Amplifikationskaskade von Basophil, Eosinophil und Allgemein zurückzuführen sein Leukozytenaktivierung induziert durch Freisetzung von nur wenigen Mastzellmediatoren, die wiederum mit den vorliegenden Techniken möglicherweise nicht nachweisbar sind.
Diagnosealgorithmus.
Bei relevanten Differentialdiagnosen einer Mastzellaktivierungskrankheit (Tabelle 4), die einen Mastzellmediator darstellen kann -induzierte Symptome durch Aktivierung normaler Mastzellen (z. B. Allergie) oder als Folge einer nicht mastzellspezifischen Expression von Mediatoren (z. B. neuroendokriner Krebs) ausgeschlossen sind, muss die Ursache des Mastzell-Mediator-Release-Syndroms in der unkontrollierte Aktivitätssteigerung pathologisch veränderter Mastzellen. Patienten mit den meisten MCAD-Typen genießen häufig zunächst symptomfreie Intervalle, die zwischen symptomatischen Perioden liegen. Mit der Zeit verkürzen sich die symptomfreien Intervalle, und schließlich werden die Symptome chronisch mit einer Intensität, die schwankt, aber insgesamt zu einer stetig zunehmenden Intensität tendiert. Nach den vorgeschlagenen überarbeiteten Diagnosekriterien (Tabelle 2;) wird MCAD diagnostiziert, wenn entweder beide Hauptkriterien oder ein Hauptkriterium und mindestens ein Nebenkriterium erfüllt sind. Nach der klinischen Diagnose wird normalerweise eine Knochenmarkbiopsie empfohlen, da nach aktuellen Informationen nicht vorhergesagt werden kann, ob die genetischen Veränderungen, die die pathologische Mastzellaktivität in betroffenen Mastzellen induzieren, nicht auch Störungen in hämatopoetischen Nichtmastzelllinien hervorgerufen haben. Es wurde gezeigt, dass SM aufgrund von Codon 816-Mutationen häufig genug mit myeloischen Neoplasmen (und seltener mit B-Zell-Neoplasmen) assoziiert ist, um bei Verdacht auf SM eine routinemäßige Markbiopsie zu rechtfertigen (z. B. häufige Erhöhung der Serum-Tryptase gemäß den WHO-Kriterien) nicht provozierte anaphylaktoide Ereignisse). Die Häufigkeit der Entdeckung assoziierter hämatologischer Neoplasien bei der Markbiopsie zum Zeitpunkt der Diagnose von MCAS bleibt unklar, scheint jedoch nach unserer Erfahrung sehr gering zu sein. Ein Nebenprodukt der Markbiopsie ist jedoch, dass eine immunhistochemische Analyse der Probe die Klassifizierung der Mastzellaktivierungskrankheit als SM, definiert durch die WHO-Kriterien, oder als MCAS ermöglichen kann (Tabelle 2).In diesem Zusammenhang muss berücksichtigt werden, dass aufgrund der typischerweise uneinheitlichen Verteilung der Mastzellinfiltration in den Knochen eine einzelne Markbiopsie in etwa einem Sechstel der Fälle keine systemische Mastozytose im Knochenmark findet.
Ein aggressiver Verlauf von MCAD ist durch Organopathie gekennzeichnet und definiert, die durch pathologische Infiltration verschiedener Organe durch neoplastische Mastzellen verursacht wird, die eine Beeinträchtigung hervorrufen der Organfunktion. Eine Organopathie aufgrund einer Mastzellinfiltration wird durch Befunde angezeigt, die als C-Befunde bezeichnet werden: (1) signifikante Zytopenie (n); (2) Hepatomegalie mit Beeinträchtigung der Leberfunktion aufgrund von Mastzellinfiltration, häufig mit Aszites; (3) Splenomegalie mit Hypersplenismus; (4) Malabsorption mit Hypoalbuminämie und Gewichtsverlust; (5) lebensbedrohliche Beeinträchtigung der Organfunktion in anderen Organsystemen; (6) Osteolysen und / oder schwere Osteoporose mit pathologischen Frakturen. Urticaria pigmentosa-ähnliche Hautläsionen fehlen normalerweise. Im Gegensatz zu MCL zeigt der Knochenmarkabstrich weniger als 20% Mastzellen (Übersicht in). Die Mastzellinfiltration mit Organomegalie, jedoch ohne Endorganfunktionsstörung (Hepatomegalie, Splenomegalie, Lymphadenopathie, Knochenmarkveränderungen) ist ein B-Befund und kann in einer Subvariante von SM (schwelendes SM) mit hoher Mastzellbelastung auftreten.
Behandlung von Mastzellaktivierungskrankheiten
Der Eckpfeiler der Therapie ist die Vermeidung identifizierbarer Auslöser für die Degranulation von Mastzellen wie Tiergifte, extreme Temperaturen, mechanische Reizungen, Alkohol oder Medikamente (z. B. Aspirin, Kontrastmittel) bestimmte Anästhetika). Einzelne Patienten haben möglicherweise variable Toleranzmuster und Vermeidungslisten, aber es ist auch nicht ungewöhnlich, dass keine identifizierbaren, zuverlässigen Auslöser vorliegen.
Die medikamentöse Behandlung von MCAD-Patienten ist stark individualisiert. Kurative Therapien sind nicht verfügbar, und jeder MCAD-Patient sollte entsprechend seinen Symptomen und Komplikationen behandelt werden. Unabhängig von der spezifischen klinischen Darstellung von MCAD besteht die evidenzbasierte Therapie aus Triggervermeidung, Antihistaminika und mastzellmembranstabilisierenden Verbindungen (Basistherapie, Tabelle 5), die nach Bedarf durch Medikamente ergänzt werden, die auf einzelne Mastzellmediator-induzierte Symptome oder Komplikationen abzielen ( symptomatische Therapie, Tabelle 5). Erste Anzeichen für einen Erfolg bei einer bestimmten Therapie werden normalerweise innerhalb von 4 Wochen nach Erreichen einer geeigneten Dosierung sichtbar. Von mehreren gleichzeitigen Änderungen des Medikationsschemas wird abgeraten, da dies die Identifizierung der spezifischen Therapie verfälschen kann, die für eine bestimmte Verbesserung (oder Verschlechterung) verantwortlich ist. Ineffektive oder schädliche Mittel sollten unverzüglich gestoppt werden. Wenn die Symptome therapieresistent sind, kann als nächster therapeutischer Schritt zur Verringerung der Mastzellaktivität und damit zur Verringerung der Mediatorfreisetzung die Behandlung mit Prednison, Ciclosporin (Cyclosporin A), niedrig dosiertem Methotrexat oder Azathioprin in Betracht gezogen werden. Kürzlich hat die Anti-IgE-Behandlung mit dem humanisierten monoklonalen Maus-Antikörper Omalizumab die Symptome von MCAD mit hoher Intensität gelindert. Da die Behandlung mit Omalizumab ein akzeptables Risiko-Nutzen-Profil aufweist, sollte sie in Fällen von MCAD in Betracht gezogen werden, die gegen eine evidenzbasierte Therapie resistent sind. Kürzlich wurde eine molekular zielgerichtete Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinibmesylat, Dasatinib und Midostaurin untersucht. Wie bei allen zur Therapie von MCAD verwendeten Arzneimitteln scheint ihr therapeutischer Erfolg stark vom einzelnen Patienten abhängig zu sein. In formalen Studien an SM-Patienten wurde, obwohl die Kinase-Inhibitoren die Mastzellbelastung verringerten, was sich in der histologischen Normalisierung des Knochenmarks und verbesserten Laborsurrogat-Markern widerspiegelte, bestenfalls eine teilweise Verbesserung der mediatorbezogenen Symptome erreicht. In einigen Fällen waren Imatinib und Dasatinib jedoch bei der Linderung der Symptome signifikant wirksam. Trotz möglicher signifikanter Nebenwirkungen dieser Medikamente kann eine therapeutische Studie in Einzelfällen frühzeitig gerechtfertigt sein. Angesichts der Tatsache, dass PI3K / AKT / mTOR einer der nachgeschalteten Signalwege ist, die durch aktiviertes Kit hochreguliert werden, können mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) theoretisch bei MCAD von Nutzen sein, aber bis heute ist der eine Versuch dieses Begriffs (Everolimus in SM) zeigte keine signifikante klinische Aktivität.
Eine schwierige Situation ist das Auftreten einer lebensbedrohlichen Anaphylaxie bei Patienten mit MCAD. Wenn die Anaphylaxie durch ein bekanntes Allergen, insbesondere Hymenopterengift, hervorgerufen wird, sollte eine Immuntherapie in Betracht gezogen werden, um potenzielle Risiken zu erkennen.Bei wiederholten lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Episoden wurde die Selbstverabreichung von Adrenalin bei Bedarf als geeigneter Ansatz empfohlen.
Bei Patienten mit hochgradigen Varianten von MCAD (Vorhandensein von C-Befunden) und Als progressiver klinischer Kurs werden zytoreduktive Medikamente empfohlen, die zusammen mit Medikamenten vom Anti-Mediator-Typ verschrieben werden. Mögliche therapeutische Optionen sind Interferon-α und 2-Chlordesoxyadenosin (2-CdA, Cladribin). Interferon-α wird häufig mit Prednison kombiniert und wird üblicherweise als zytoreduktive Erstlinientherapie bei aggressiven SM eingesetzt. Es verbessert die SM-bedingte Organopathie in einem Teil der Fälle, ist jedoch mit erheblichen nachteiligen Wirkungen (z. B. grippeähnlichen Symptomen, Myelosuppression, Depression, Hypothyreose) verbunden, die seine Verwendung bei MCAD einschränken können. Es wurde gezeigt, dass PEGyliertes Interferon-α bei einigen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen genauso wirksam und weniger toxisch ist als die nicht-PEGylierte Form, es wurde jedoch nicht speziell bei MCAD untersucht. 2-Chlordesoxyadenosin (2-CdA) ist im Allgemeinen der Behandlung der letzten Wahl von Patienten mit aggressivem SM vorbehalten, die entweder refraktär oder gegenüber Interferon-α unverträglich sind. Mögliche Toxizitäten von 2-CdA umfassen eine signifikante und möglicherweise verlängerte Myelosuppression und Lymphopenie mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen. Patienten, die die Interferon-α- und 2-CdA-Therapie nicht bestehen, sind Kandidaten für experimentelle Medikamente. Solche therapeutischen Manöver und ihre potenziellen vorteilhaften Wirkungen müssen jedoch gegen das Langzeitrisiko und die schwerwiegenden Nebenwirkungen dieser Therapien (häufig immunsuppressiv oder / und mutagen) abgewogen werden. Die Polychemotherapie, einschließlich intensiver Induktionsschemata, wie sie bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie angewendet werden, sowie die Hochdosistherapie mit Stammzellrettung stellen Untersuchungsansätze dar, die auf seltene, ausgewählte Patienten beschränkt sind. Es wurde berichtet, dass eine Vielzahl anderer Wirkstoffe eine In-vitro-Aktivität gegen mindestens einige MCAD-assoziierte Mutationen aufweist und möglicherweise eine zukünftige Rolle bei der Behandlung dieser Krankheit spielt.
Es gibt noch keine Instrumente, um vorherzusagen, welche spezifisch sind Das Therapieschema ist für den einzelnen MCAD-Patienten optimal. Insbesondere bei nicht aggressiven Erkrankungen (die die große Mehrheit der Patienten umfassen) ist jedoch in der Regel mit dem einen oder anderen Behandlungsschema eine zumindest teilweise Besserung möglich, und der Arzt ist daher verpflichtet, die therapeutischen Studien fortzusetzen, bis keine Optionen mehr bestehen. Obwohl klinische Studien mit MCAD selten sind, muss die Aufnahme in solche Studien Priorität haben.