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Veröffentlicht: Mai 1999

Krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) für Rheumatoide Arthritis: Nutzen und Risiken

Prescriber Update 18: 4-12
Mai 1999

Dr. Andrew Harrison, Rheumatologe, Dozent für Medizin an der Wellington School of Medicine, Neuseeland

Rheumatologen und Allgemeinmediziner tragen gemeinsam die Verantwortung für die Versorgung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) einnehmen. Die Beurteilung durch einen Rheumatologen wird innerhalb von 3 Monaten nach Auftreten von RA-Symptomen empfohlen. Da DMARDs toxisch sein können, sollte vor Beginn der Therapie eine Risiko-Nutzen-Analyse durchgeführt werden. Eine Metaanalyse hat gezeigt, dass Methotrexat und Sulfasalazin eine relativ hohe Wirksamkeit und geringe Toxizität aufweisen, Malariamittel eine mäßige Wirksamkeit und eine geringe Toxizität aufweisen und intramuskuläres Gold eine mäßige Wirksamkeit, jedoch eine relativ hohe Toxizität aufweist. Gegenwärtige Praxis bevorzugt die Verwendung von Methotrexat, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin (als Monotherapie oder in Kombination gegeben) gegenüber anderen Wirkstoffen wie D-Penicillamin, Azathioprin und Goldsalzen.
Methotrexat: Nebenwirkungen – Übelkeit & Stomatitis (häufig), Knochenmarksuppression, Lebererkrankung & interstitielle Pneumonitis (seltener, aber möglicherweise schwerwiegend). Überwachung – Baseline-CXR, CBC, LFTs und Serumkreatinin, Wiederholung von CBC, LFTs und Serumkreatinin alle 4-8 Wochen.
Sulphasalazin: Nebenwirkungen – Übelkeit, Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom, Neutropenie (2%) & aplastische Anämie. Überwachung – Basis-CBC & LFTs. Wiederholen Sie die CBC in den ersten drei Monaten alle 2 bis 4 Wochen und dann alle drei Monate.
Hydroxychloroquin: Nebenwirkungen – Übelkeit, Hautausschlag, Knochenmarksuppression, Agranulozytose, aplastische Anämie sowie Hornhaut- und Netzhautschäden bei höheren Dosen. Überwachung – Basisserumkreatin. Routineuntersuchung durch einen Augenarzt alle 6-12 Monate bei Patienten, die > 6,5 mg / kg / Tag einnehmen, und / oder bei älteren Menschen, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder einer Behandlungsdauer von mehr als 10 Jahren

Vorhersage des für ein optimales Management wichtigen RA-Ergebnisses
Zu den Vorteilen gehört die Unterdrückung von Entzündungen & Minimierung des Funktionsverlusts
Einzelne Medikamente: Nutzen und Risiken
Sulfasalazin
Methotrexat
Malariamittel
Goldverbindungen
Azathioprin
D-Penicillamin
Cyclosporin A
Relative Wirksamkeit und Toxizität von DMARDs
Behandlungsstrategien und Kombinationstherapie
Schlussfolgerung

In diesem Artikel werden die Vorteile und Risiken von krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) gegen rheumatoide Arthritis (RA) beschrieben. Während Rheumatologen die DMARD-Therapie einleiten, müssen sich Allgemeinmediziner potenzieller Nebenwirkungen bewusst sein und die Verantwortung für die Überwachung der Patienten teilen.

Die Vorhersage des für ein optimales Management wichtigen RA-Ergebnisses

RA ist heterogen Eine Krankheit, die einen gutartigen Verlauf mit geringem oder keinem langfristigen Funktionsverlust oder im anderen Extremfall haben kann, kann zu einer schweren Morbidität mit schnellem Funktionsverlust führen. RA verursacht einen Anstieg der Mortalität. Insgesamt ist das Überleben ab Beginn der RA ähnlich wie bei einer Erkrankung der Herzkranzgefäße und dem Hodgkin-Lymphom.1 Da die Tendenz zur Gelenkzerstörung in den frühen Stadien der Erkrankung am größten ist2, ist es wünschenswert, die Behandlung so früh wie möglich zu beginnen. Andererseits sollte die unnötige Exposition von Patienten mit der Wahrscheinlichkeit eines harmloseren Ergebnisses gegenüber den Risiken einer DMARD-Therapie nach Möglichkeit vermieden werden.

Um die Intensität der Behandlung auf der Grundlage der zu optimieren Das wahrscheinliche Ergebnis des Einzelnen und die Verschreibungsentscheidungen sollten eine Bewertung der Prädiktoren für das Ergebnis berücksichtigen.2 Es wurden zahlreiche Prädiktoren für das unerwünschte Ergebnis bei RA identifiziert, darunter hohe Marker für die Krankheitsaktivität, die Seropositivität für den Rheumafaktor und das Vorhandensein eines von HLA DR1 geteilten Epitops und DR4, schlechter Funktionsstatus und radiologische Anomalien.3 Das Risikoprofil des Patienten für unerwünschte Ergebnisse ist auch wertvoll für die Entscheidung, wer eine Therapie mit geringer Toxizität mit dem Ziel der symptomatischen Linderung erhält und wer aggressiv mit einem potenziell toxischen Kombinationsschema von einem oder mehreren behandelt wird DMARDs, Kortikosteroide und NSAIDs. Diese Entscheidung wird am besten dem Rheumatologen überlassen. Da das Schadenspotential in den frühen Stadien der Krankheit am größten ist, wird empfohlen, dass alle Patienten mit Verdacht auf RA innerhalb von drei Monaten nach Auftreten der ersten Symptome zur Beurteilung an einen Rheumatologen überwiesen werden.

Zu den Vorteilen gehört die Unterdrückung von Entzündungen & Minimierung des Funktionsverlusts

Der Wert eines DMARD wird an seiner Fähigkeit gemessen, entzündliche Aktivitäten über a zu unterdrücken langer Zeitrahmen, wodurch die tägliche Funktion verbessert wird und die Fähigkeit, zerstörerische Veränderungen zu verhindern, zu verringern oder zu verzögern, die zu einem dauerhaften Funktionsverlust führen können. Ein DMARD kann dem Patienten auch zugute kommen, indem er den Bedarf an anderen Medikamenten verringert, z. Kortikosteroide und NSAIDs, die möglicherweise ein höheres Toxizitätspotential aufweisen als DMARD.4

In klinischen Studien mit DMARDs bei RA wird das Ergebnis normalerweise im klinischen Labor (z. B. Anzahl der empfindlichen oder geschwollenen Gelenke) gemessen (z. zB ESR-, CRP- und radiologische (z. B. Anzahl der Erosionen) Parameter.5 Aus verschiedenen Gründen ist es üblich zu beobachten, dass ungefähr 30% der Probanden im Placebo-Arm solcher Studien eine Verbesserung der klinischen Parameter zeigen.6 Der Wert von a DMARD kann daher mit Studien ohne Placebo- oder alternative Behandlungskontrollen nicht angemessen bewertet werden.

Einzelne Arzneimittel: Nutzen und Risiken

Sofern nicht anders angegeben, gelten die darin enthaltenen Überwachungsempfehlungen Abschnitt sind diejenigen des American College of Rheumatology Clinical Guidelines Committee.7

Sulfasalazin

Placebo-kontrollierte Studien haben gezeigt, dass Sulfasalazin ein wirksames DMARD bei der Behandlung von RA ist. Zusätzlich zur Unterdrückung von Markern für entzündliche Aktivität wurde gezeigt, dass es das Fortschreiten erosiver Veränderungen im Röntgenbild verlangsamt.

Zu den geringfügigen Nebenwirkungen gehört Übelkeit, die in den ersten Behandlungstagen häufig vorübergehend ist . Dies kann minimiert werden, indem das Arzneimittel in niedrigen Dosen eingeführt und in einem zweimal täglichen Regime (Salazopyrin-EN) auf die übliche Erhaltungsdosis von zwei bis drei Gramm täglich erhöht wird. Hautausschlag, typischerweise makulopapulös und juckend, tritt bei 4-5% der Patienten auf. Stevens-Johnson-Syndrom wurde berichtet. Reversible Oligospermie kann zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen. Schwerwiegendere Nebenwirkungen, einschließlich potenziell tödlicher Neutropenie oder aplastischer Anämie, sind selten. Die Inzidenz von Sulfasalazin-induzierter Neutropenie wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis auf bis zu 2% geschätzt, die meisten Fälle sind jedoch nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.8 Das Center for Adverse Reactions Monitoring hat 3 Berichte über Leukopenie mit Sulfasalazin (einer tödlich). und die WHO-Datenbank enthält ungefähr 700 Berichte über Blutdyskrasien mit diesem Medikament.

Überwachungsempfehlungen: CBC und LFTs zu Studienbeginn. CBC in den ersten drei Monaten alle 2 bis 4 Wochen, dann alle drei Monate.

Methotrexat

Mehrere randomisierte, placebokontrollierte Studien haben gezeigt, dass Methotrexat einen signifikanten positiven Effekt auf die Krankheitsaktivität hat in RA. In Röntgenuntersuchungen wurde auch gezeigt, dass Methotrexat das Fortschreiten von Erosionen und die Verengung des Gelenkraums verlangsamt.9

Viele der Nebenwirkungen sind auf die Hemmung des Folatstoffwechsels zurückzuführen (z. B. Übelkeit, Stomatitis, Knochen) Markunterdrückung). Da die vorteilhaften Wirkungen von Methotrexat bei RA weitgehend unabhängig von der Folathemmung sind, kann die Verabreichung einer wöchentlichen Folsäuredosis von 5 bis 10 mg zu einer signifikanten Verringerung der Toxizität ohne Verlust der Wirksamkeit führen.10

Methotrexat übertraf andere DMARDs in einer Metaanalyse von Studien, in denen die Wirksamkeit mit der Toxizität verglichen wurde11, und nach fünf Jahren erhielten mehr Patienten Methotrexat als andere DMARDs.12 Die Begeisterung für die Verwendung von Methotrexat wird jedoch durch zwei potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen begrenzt, die auftreten können Nicht abklingen mit Beendigung der Behandlung:

Lebererkrankung: Die Methotrexat-induzierte Lebererkrankung ist durch fibrotische Veränderungen gekennzeichnet, die zu einer Zirrhose führen können. Erste Studien überschätzten die Inzidenz und den Schweregrad von Methotrexat-induzierten Lebererkrankungen. Die Inzidenz einer echten Toxizität liegt wahrscheinlich in der Größenordnung von 1 von 1000 RA-Patienten über einen Behandlungszeitraum von fünf Jahren.13 Während eine routinemäßige Leberbiopsie nicht empfohlen wird, kann bei Patienten mit anhaltender Erhöhung des AST eine Leberbiopsie erforderlich sein, um die Fortsetzung der Behandlung sicherzustellen ist nicht schädlich.13

Interstitielle Pneumonitis: Dies ist eine seltene, aber möglicherweise tödliche Komplikation der Methotrexat-Behandlung. Die Risikofaktoren für eine Methotrexat-Lunge sind nicht genau bekannt, können jedoch eine bereits bestehende Lungenerkrankung oder eine abnormale Röntgenaufnahme des Brustkorbs umfassen. Patienten, die Methotrexat einnehmen und bei trockenem Husten, Atemnot bei Anstrengung, Unwohlsein, Fieber und diffusem Knistern bei der Auskultation auftreten, sollten die Einnahme von Methotrexat bis zur weiteren Bewertung abbrechen. Die Röntgenaufnahme der Brust kann normal sein. Die Differentialdiagnose umfasst eine Pneumocystis carinii-Pneumonie, und eine Bronchoskopie kann erforderlich sein, um dies auszuschließen. Kortikosteroide werden häufig bei Methotrexat-induzierter interstitieller Pneumonitis verabreicht, obwohl noch zu beweisen ist, ob dies von Wert ist.10 Wenn bei einem Patienten Symptome auftreten, die auf eine Methotrexat-Pneumonitis hindeuten, sollte sich der Patient oder Hausarzt an den Rheumatologen wenden, der die entsprechenden Untersuchungen veranlasst. Strahl. CBC, LFTs und Serumkreatinin alle 4 bis 8 Wochen.

Hinweis: Methotrexat wird bei RA als wöchentliche Dosis verabreicht. In Übersee wurde über Patienten berichtet, die nach versehentlicher Verabreichung von Methotrexat als Tagesdosis verstorben sind.

Malariamittel

Chloroquin und Hydroxychloroquin wurden beide zur Behandlung von RA verwendet Obwohl in kontrollierten Studien zu Malariamitteln bei RA fast alle Hydroxychloroquin beteiligt waren, wird angenommen, dass die Toxizität bei Chloroquin größer ist. Mehrere randomisierte kontrollierte Studien haben gezeigt, dass Hydroxychloroquin in Bezug auf die Krankheitsaktivität bei der Behandlung von RA. Placebo überlegen ist.14 Es wurde festgestellt, dass Hydroxychloroquin und Sulfasalazin ähnliche Auswirkungen auf die Krankheitsaktivität haben, obwohl Sulfasalazin Hydroxychloroquin bei der Verhinderung radiologisch gemessener Gelenkschäden signifikant überlegen war .15

Kleinere Nebenwirkungen sind Übelkeit und Hautausschlag. Knochenmarksuppression ist selten, es kann jedoch zu einer möglicherweise tödlichen Agranulozytose oder aplastischen Anämie kommen. Die Überwachung des Blutbildes wird im Allgemeinen nicht als notwendig angesehen. Viel Aufmerksamkeit wurde den Hornhaut- und Netzhautschäden gewidmet, die nach der Behandlung mit Malariamitteln auftreten können. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass RA-Patienten, die eine Tagesdosis von weniger als 6,5 mg / kg Hydroxychloroquin einnehmen, kein erhöhtes Risiko für Augenkomplikationen haben. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine regelmäßige ophthalmologische Überwachung wahrscheinlich nicht gerechtfertigt war.16

Überwachungsempfehlungen: Basisserumkreatinin. Routineuntersuchung durch einen Augenarzt alle 6 bis 12 Monate bei Patienten, die > 6,5 mg / kg / Tag Hydroxychloroquin einnehmen, und / oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei älteren Menschen oder einer Behandlungsdauer von mehr als zehn Jahre.16

Goldverbindungen

Obwohl gezeigt wurde, dass Auranofin Placebo bei der Behandlung von RA überlegen ist, ist es weniger wirksam als injizierbares Gold. Auranofin weist eine geringe Inzidenz schwerwiegender Toxizität auf, aber die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen (z. B. Hautausschlag, Durchfall) ist bei Auranofin höher als bei jedem anderen DMARD. Seine Nützlichkeit ist daher durch geringe Wirksamkeit und schlechte Verträglichkeit begrenzt.

Natriumaurothiomalat (Myocrisin) ist ein injizierbares Goldsalz, von dem gezeigt wurde, dass es eine ähnliche Wirksamkeit wie Sulfasalazin, D-Penicillamin und Methotrexat aufweist mit erheblich größerer Toxizität als diese Arzneimittel.11 Es gibt widersprüchliche Daten zur Frage, ob injizierbares Gold das Fortschreiten von radiologischen Erosionen verhindert. Nebenwirkungen können Hautausschlag, Stomatitis, Thrombozytopenie, Proteinurie und nephrotisches Syndrom sein. Interstitielle Pneumonitis (Goldlunge) ist eine seltene, aber möglicherweise tödliche Komplikation der Goldbehandlung.17

Überwachungsempfehlungen: Baseline-CBC, Kreatinin, Urinmessstab für Protein. CBC und Urinmessstab in den ersten 20 Wochen alle 1 bis 2 Wochen, dann bei jeder Injektion.

Azathioprin

Azathioprin hat sich bei der Behandlung von RA als vorteilhaft erwiesen, hat jedoch keinen Einfluss das Fortschreiten der radiologischen Veränderungen.17 Es wurde festgestellt, dass seine Wirksamkeit mit Hydroxychloroquin, D-Penicillamin und Cyclosporin vergleichbar ist. In Felsons Metaanalyse hatte Azathioprin eine ähnliche Toxizität wie Sulfasalazin und Methotrexat, war jedoch weniger wirksam. Seine Wirksamkeit war ähnlich wie bei Malariamitteln, hatte jedoch eine größere Toxizität.11 Zu den vorübergehenden Nebenwirkungen können Übelkeit, Stomatitis und Knochenmarksuppression gehören. Hepatitis und Pankreatitis sind selten. Es gab Bedenken hinsichtlich eines potenziell erhöhten Lymphomrisikos. Während Transplantatempfänger ein erhöhtes Lymphomrisiko haben, gibt es widersprüchliche Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für lymphoproliferative Malignität bei RA-Patienten.

Überwachungsempfehlungen: Baseline-CBC, Serumkreatinin, LFTs. CBC alle 1 bis 3 Monate.

D-Penicillamin

In Dosen von mehr als 500 mg / Tag hat sich gezeigt, dass D-Penicillamin bei der Behandlung von RA vorteilhaft ist. Es wurde gezeigt, dass es eine ähnliche Wirksamkeit wie Methotrexat, injizierbares Gold, Azathioprin und Hydroxychloroquin aufweist.17 Es gibt keine Hinweise darauf, dass D-Penicillamin das Fortschreiten von Röntgenschäden verlangsamt. Zu den Nebenwirkungen zählen Hautausschlag, Alopezie, veränderter Geschmack, Stomatitis und Magen-Darm-Störungen. Leukopenie, Thrombozytopenie und aplastische Anämie können ebenso auftreten wie Hämaturie und das nephrotische Syndrom, die überwacht werden müssen. In seltenen Fällen können Autoimmunsyndrome wie SLE, Polymyositis, Goodpasture-Syndrom und Myasthenia gravis auftreten.17

Überwachungsempfehlungen: Baseline-CBC, Kreatinin, Urinmessstab für Protein. CBC und Urinmessstab für Protein alle 2 Wochen bis zur Dosierung stabil, dann alle 1 bis 3 Monate.

Cyclosporin A

In placebokontrollierten Studien wurde gezeigt, dass Cyclosporin die klinischen Manifestationen von RA verbessert und das Fortschreiten radiologischer Erosionen verringert.18 In Neuseeland wurde die Mikroemulsionsformulierung angewendet Neoral ist für die Anwendung bei schwerer RA zugelassen und finanziert, sofern bestimmte Kriterien erfüllt sind (siehe Arzneimittelverzeichnis).

Die wichtigste Nebenwirkung ist die Nephrotoxizität, die mit Blutdruckaufzeichnungen und Serumkreatininmessungen überwacht werden muss. Dies kann akut, durch Nieren-Vasokonstriktion vermittelt oder chronisch sein und zu einer dauerhaften Schädigung der Nieren führen. Das Risiko einer Gingivahyperplasie kann durch sorgfältige Mundhygiene verringert werden. Andere Nebenwirkungen sind Hirsutismus, Tremor, Parästhesie und Kopfschmerzen.17

Überwachungsempfehlungen: Baseline-CBC, Kreatinin (bei zwei verschiedenen Gelegenheiten), Harnsäure, LFTs und Blutdruck (bei zwei verschiedenen Gelegenheiten). Serumkreatinin alle 2 Wochen bis zur Dosierung stabil, dann monatlich. Periodische CBC, Elektrolyte und LFTs.

Relative Wirksamkeit und Toxizität von DMARDs

Studien zur Lebensdauertabellenanalyse, in denen die Abbrecherquoten für die Verwendung von DMARDs verglichen werden, spiegeln die Wirksamkeit eines Arzneimittels wider von Patient und Arzt wahrgenommen sowie die Fähigkeit des Patienten, die Nebenwirkungen dieses Arzneimittels zu tolerieren. In diesen Studien war die Anzahl der Patienten, die nach fünf Jahren weiterhin von Methotrexat profitierten und es tolerierten, ungefähr doppelt so hoch wie bei anderen DMARDs.19,20 In einer Metaanalyse, die auf bestehenden klinischen Studien beruhte, in denen die Wirksamkeit mit der Toxizität Methotrexat verglichen wurde und Sulfasalazin zeigten eine relativ hohe Wirksamkeit und geringe Toxizität. Antimalariamittel hatten eine mäßige Wirksamkeit und eine geringe Toxizität, aber intramuskuläres Gold hatte eine mäßige Wirksamkeit, aber eine relativ hohe Toxizität.11 Ein Index der relativen Toxizität von DMARDs wurde aus einer Studie an 2.747 RA-Patienten abgeleitet. Hydroxychloroquin war mit einem Index von 1,38 am wenigsten toxisch. Methotrexat hatte einen Index von 3,82, und dieser war niedriger als einige der untersuchten NSAIDs (z. B. Indomethacin 3,99) .21 Die Ergebnisse dieser Studien stimmen mit der gegenwärtigen Praxis überein, die die Verwendung von Methotrexat, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin gegenüber anderen Wirkstoffen wie z d-Penicillamin, Azathioprin und Goldsalze.

Behandlungsstrategien und Kombinationstherapie

Obwohl Berichte über die Behandlung von RA mit einer Kombination von DMARDs fast 40 Jahre zurückreichen, ist dies erst vor kurzem dass die Praxis weit verbreitet ist. Das Erkennen der mit RA verbundenen Morbidität und Mortalität sowie die Fähigkeit, Prognosen vorherzusagen, haben zu einem aggressiveren Behandlungsansatz bei Personen mit hohem Risiko geführt.

Der Step-down-Ansatz wurde für die Behandlung von Patienten vorgeschlagen mit kürzlich aufgetretener RA, deren klinische Merkmale eine nachteilige Prognose vorhersagen. Dies kann eine Kombination von zwei oder mehr DMARDs, Kortikosteroiden und NSAIDs beinhalten, die zu Beginn verabreicht und dann schrittweise zurückgezogen werden, sobald die Remission erreicht ist. Andere befürworten die sequentielle Zugabe von DMARDs, um die Toxizität zu minimieren.22 Zahlreiche DMARD-Kombinationen wurden bewertet, aber diejenigen, an denen zwei oder alle drei von Methotrexat, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin beteiligt sind, waren besonders wirksam.23 Überraschenderweise scheint die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin nicht wirksam zu sein toxischer sein als jedes Medikament, das als Monotherapie eingesetzt wird.22

Schlussfolgerung

Eine Heilung für RA muss noch entdeckt werden. Obwohl bei der Suche nach einem immunologischen Schlüssel zum Ausschalten des rheumatoiden Prozesses enorme Ressourcen aufgewendet wurden, sind die wichtigsten Fortschritte bei der Behandlung von RA in jüngster Zeit auf ein besseres Verständnis und Können bei der sicheren Verwendung bestehender DMARDs zurückzuführen. Wenn DMARDs angemessen verschrieben und mit einer angemessenen Aufklärung und Überwachung der Patienten kombiniert werden, sind sie sichere und wirksame Instrumente bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.

Korrespondenz mit Dr. Andrew Harrison, Dozent für Medizin (Rheumatologie) an der Wellington School of Medicine , Wellington. Telefon (04) 566 6999, Fax 04 479 8014, [email protected]

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