UTSLIPP AV ALKOHOLTILBAKEANVENDELSER I GODENTER TIL MENNESKELIG TILSTAND
Selv om anfall av alkoholuttak hos gnagere ikke representerer en perfekt modell for anfall av tilbaketrekning av alkohol , de tilgjengelige bevisene indikerer at dyremodellene er gyldige i mange henseender. Som nevnt er de fleste alkoholuttaksbeslag hos mennesker generaliserte tonisk-kloniske anfall. På samme måte representerer de forskjellige former for anfall av alkohol hos gnagere generaliserte kramper. Hos både mennesker og gnagere forekommer den høyeste forekomsten av alkoholuttaket relatert generaliserte anfall mellom 20 og 24 timer etter at alkoholinntaket er avsluttet. I tillegg til å utvise delte atferdsmessige trekk, er det sannsynlig at hjernesystemene som ligger til grunn for anfall av alkohol hos mennesker og gnagere, vil være like på tvers av arter. Det er ingen kortikal paroksysmal aktivitet i elektroencefalogrammet under auditivt fremkalt tonisk-klonisk alkoholuttak hos gnagere (Hunter et al., 1973; Maxson og Sze, 1976). Epileptiform aktivitet er også sjelden i elektroencefalogrammet registrert mellom episoder av tonisk-kloniske anfall av alkoholuttak hos mennesker (Sand et al., 2002; Touchon et al., 1981). Mangelen på kortikal epileptisk aktivitet interaktivt under tilbaketrekning av alkohol antyder at tilbaketrekningsbeslagene kanskje ikke initieres av kortikal hyper-eksitabilitet, men i stedet skyldes unormal funksjon av subkortikale nevronale nettverk som til slutt utløser krampeanfall i cortex. Et nevronalt nettverk av interesse er hjernestammen auditive pathway, som har blitt implisert i AGS for gnagere (se forrige diskusjon). Faktisk er det rapportert om signifikante abnormiteter i auditivt fremkalte potensialer hos mennesker som lider av anfall med tilbaketrekning av alkohol, inkludert økt latens til bølge V, noe som er unikt for personer som lider av anfall med alkoholuttak (Neiman et al., 1991; Touchon et al., 1984 ). IC-neuroner er den viktigste kilden til bølge V i hjernestammen auditive fremkalte potensialer (Hughes og Fino, 1985), noe som tyder på at abnormiteter i funksjonen til IC-neuroner kan bidra til oppstarten av alkoholuttaksbeslag hos mennesker, som det antas å være tilfelle hos gnagere. Faktisk er IC-neuroner ikke bare en komponent i nevronalt nettverk for tilbaketrekning av alkohol, men de antas også å spille en viktig rolle i andre modeller av epilepsi og betraktes som et kritisk sted for oppstarten av tonisk-kloniske anfall uansett den underliggende etiologien. (Faingold, 1999).
Nevrologiske plastisitetsmekanismer kan spille en rolle i følsomheten for anfall av alkoholuttak hos mennesker og gnagere. Hos mennesker antar antall avrusninger, ikke den absolutte mengden alkoholinntak, best sannsynligheten for påfølgende alkoholuttaksbeslag (Ballenger og Post, 1978). Tilsvarende studier hos gnagere har vist at gjentatte alkoholuttaksopplevelser øker alvorlighetsgraden og varigheten av påfølgende tilbaketrekningsbeslag. For eksempel var dette tilfelle i studien av Becker og Hale (1993) hvor voksne hannmus kronisk ble eksponert for etanoldamp ved innånding. Dyr i en gruppe med flere tilbaketrekninger opplevde tre 16-timers eksponeringsperioder atskilt med 8-timers abstinensperioder; en enkelt tilbaketrekningsgruppe fikk en 16-timers periode med etanoleksponering. Alvorlighetsgraden av HIC var signifikant større i gruppen med flere tilbaketrekninger enn i gruppen med enkelt tilbaketrekning. I tilleggsstudier ble mus som opplevde flere tilbaketrekningsepisoder funnet å ha større følsomhet for kjemokonvulsantinduserte anfall (Becker et al., 1998). Videre, hos rotter, letter flere tilbaketrekningsepisoder fra kronisk alkoholbehandling hastigheten på utviklingen av IC-tenning, samtidig som de hemmer utviklingen av amygdala og hippocampal kindling (Gonzalez et al., 2001; McCown og Breese, 1990). Denne observasjonen gir ytterligere støtte for konseptet om at hjernestammesystemer som omfatter IC er avgjørende for initiering av anfall av alkoholuttak, mens forhjelmmekanismene som formidler «limbiske» anfall (tilsvarer komplekse partielle anfall hos mennesker) ikke spiller en viktig rolle, i det minste i å utløse disse anfallene. Denne konklusjonen er i samsvar med observasjoner fra studier av cerebral glukosemetabolisme (se forrige avsnitt med tittelen Metabolske endringer etter alkoholtilbaketrekking). Hos kroniske alkoholmisbrukere virker det sannsynlig at tenningslignende effekter av flere avrusninger fører til hypersensibilitet i IC-neuroner, som ytterligere disponerer for tilbaketrekningsanfall (Duka et al., 2004).
Samlet støtter de forskjellige bevislinjene som er diskutert i dette avsnittet synspunktet om at nevrale mekanismer som medierer alkohol-tilbaketrekning tonisk-klonisk kramper hos mennesker og gnagere er like.Representerer dyremodellene egnede testsystemer for evaluering av midler som er nyttige i behandlingen av anfall med alkoholuttak hos mennesker? De tilgjengelige dataene antyder at modellene kan brukes til å identifisere midler som er nyttige for å forhindre alkoholuttak, men det kan være begrensninger, som fremhevet av det som ser ut til å være dårlig samsvar med effekten av benzodiazepiner i modellene og deres bruk i klinisk praksis. . I USA betraktes benzodiazepiner som de valgte medikamentene for å behandle tilbaketrekning av alkohol og for å forhindre forekomst av kramper (D «Onofrio et al., 1999; Mayo-Smith, 1977). I Europa er karbamazepin, klormetiazol og valproat. Benzodiazepiner har vist seg å være beskyttende i noen dyremodeller for tilbaketrekning av alkohol (Becker og Veatch, 2002; Mhatre et al., 2001), selv om de kanskje ikke har høy styrke (se tabell 4). Faktisk benzodiazepiner har generelt lav styrke i modeller av toniske anfall, slik som den maksimale elektrosjokk-testen (se tabell 4.) I dyremodeller er benzodiazepiner beskjedent effektive for å forhindre den økte tilbaketreknings alvorlighetsgraden som oppstår ved gjentatte uttak (Ulrichsen et al., 1995), selv om stoffene også kan gi en paradoksal forverring (Becker og Veatch, 2002), og ikke alle studier har gitt positive resultater (Mhatre et al., 2001), noe som indikerer at forsiktighet er nødvendig ved bruk av benzodiazepiner for alc ohol avgiftning. Alkoholuttak har vært assosiert med endringer i underenhetssammensetningen av GABAA-reseptorer, inkludert en økning i ekspresjonen av α4-underenheten som gir benzodiazepin-ufølsomhet (Cagetti et al., 2003; Devaud et al., 1997; Sanna et al., 2003 ). Klinisk erfaring viser at benzodiazepiner reduserer risikoen for tilbakevendende anfall hos pasienter som får et alkoholuttaket (D «Onofrio et al., 1999), slik at det i praksis ikke er fullstendig benzodiazepinresistens. Imidlertid er andre GABAA-reseptormodulatorer enn benzodiazepiner som ikke forventes å miste aktivitet, kan være overlegne terapeutiske midler. Klormetiazol er faktisk en positiv modulator av GABAA-reseptorer, som i motsetning til benzodiazepiner har høy effekt når det gjelder å forbedre GABAA-reseptorer som inneholder a4-underenheter (Usala et al., 2003) Klormetiazol har vist seg å beskytte forbigående mot alkoholuttaksbeslag hos mus som er trukket fra eksponering for inhalert etanol (Green et al., 1990), og i Sentral-Europa representerer legemidlet standard for omsorg for akutt behandling av alkoholuttak. (Majumdar, 1990; Morgan, 1995). Det er interessant å spekulere i at klormetiazol kan være bedre enn benzodiazepiner i behandlingen ent av alkoholuttak som et resultat av dets aktivitet som en modulator av benzodiazepin-ufølsomme GABAA-reseptor-isoformer.
Karbamazepin kan redusere suget etter alkohol etter uttak, men det er lite bevis for at det forhindrer anfall og delirium. Faktisk var karbamazepin inaktiv for å blokkere alkoholuttaket relatert til HIC hos mus (Grant et al., 1992), og bare svært høye doser var i stand til å undertrykke tilbaketrekningsrelatert AGS hos rotter (Chu, 1979). Interessant, hos mennesker er fenytoin ikke effektivt for å beskytte mot tilbakefall av anfall med alkoholuttak (Rathlev et al., 1994). Dyremodellen viser derfor god korrespondanse med klinisk erfaring. Valproate har også en viss beskyttende aktivitet mot alkoholuttaket relatert til HIC hos mus (Goldstein, 1979), og topiramat kan også beskytte mot forbedret anfallsfølsomhet hos etanolavhengige rotter (Cagetti et al., 2004). Det er økende interesse for potensialet med gabapentin som en behandling for alkoholuttak, for så vidt oppmuntrende resultater er produsert i flere små kliniske studier (Bonnet et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Myrick et al., 1998; Rustembegovic etal., 2004; Voris et al., 2003). Dyrestudier bekrefter at gabapentin har beskyttende aktivitet mot etanoluttaket. For eksempel reduserte gabapentin i doser på 50 til 100 mg / kg forekomsten av AGS (mus) forekomsten av mus (Watson et al., 1997). Vigabatrin kan også være av verdi ved uttak av alkohol, men data fra dyreforsøk er foreløpig ikke tilgjengelig (Stuppaeck et al., 1996).