Spilotro og broren Michael forsvant 14. juni 1986, etter at de kjørte bort fra Michael «s Oak Park-hjem. Michaels kone, Anne, rapporterte at begge brødrene var savnet i juni 16. Michael’s bil, en Lincoln fra 1986, ble gjenopprettet flere dager senere på en motellparkeringsplass nær O «Hare International Airport. 22. juni ble kroppene deres funnet, hver på hverandre og strippet ned til underkanten, begravet i et kornåker i Willow Slough-reservatet nær Enos, Indiana. Den nydrevne jorden hadde blitt lagt merke til av en bonde som trodde at restene av en hjort drept utenom sesongen hadde blitt begravet der av en krypskytter, og varslet myndighetene. En obduksjon som ble avsluttet 24. juni, identifiserte dødsårsaken som stump krafttrauma, og konstaterte at de hadde vært døde siden 14. juni. De ble identifisert av tannlegetabeller levert av tannlegen sin, Patrick Spilotro. De to ble gravlagt i en familietomt på Queen of Heaven Cemetery i Hillside, Illinois, 27. juni.
I januar 1986, i kjølvannet av fengslingen av Joseph Aiuppa og John Cerone for å ha skummet Las Vegas casino fortjeneste ble det avholdt et møte på den tsjekkiske hytta i North Riverside, Illinois. Det meste av det «øverste sjiktet» var der, inkludert Outfit-sjef Tony «Joe Batters» Accardo. Accardo hadde bestemt seg for å utnevne Samuel Carlisi til «Street Boss» med ansvar for Outfit-operasjoner for å erstatte Aiuppa. Carlisi fortalte gruppen at Accardo ville fortsette å være consigliere og ville ha siste ord, i tillegg til at Gus Alex ville være sjef for forbindelsesgutta. Han fortsatte deretter med det første problemet: Spilotro, og hvordan ting hadde gått ned siden han overtok Vegas. Mobster og pøbelhåndhevler Rocco Infelice sa: «Hit ham.» Alle andre på møtet var enige. Spilotro ble erstattet i Las Vegas av Donald «The Wizard of Odds» Angelini.
Selv om de opprinnelige rapportene uttalte at Spilotros ble slått og begravet i Enos, Indiana, kornåker, vitnet gangster Nicholas Calabrese under «Operasjonen Family Secrets «i 2007 at brødrene ble drept i en kjeller i Bensenville, Illinois, der Spilotros trodde Michael ville bli innført i The Outfit, deretter ble kroppene deres fraktet til kornåkeren. I følge vitneforklaring fra retten spurte han om han kunne «si en bønn» da Tony kom inn i kjelleren og skjønte hva som var i ferd med å skje.
Ingen arrestasjoner ble gjort før 25. april 2005, da 14 medlemmer av Chicago Outfit (inkludert ansett sjef James Marcello) ble tiltalt for 18 drap, inkludert Spilotros «. De mistenkte morderne inkluderte kapoen Albert Tocco fra Chicago Heights, Illinois, som ble dømt til 200 års fengsel i 1990, etter at hans kone vitnet mot Hun vitnet om at hun i 1986 kjørte mannen sin fra et kornåker i Indiana hvor han fortalte henne at han nettopp hadde begravet Spilotro.
18. mai 2007 ble stjernevitnet i regjeringens sak mot 14 Chicago-pøbelfigurer, Nicholas Calabrese, erkjente straffskyld for å ha deltatt i en konspirasjon som inkluderte 18 drap, inkludert treffene på Anthony og Michael Spilotro. Under tung sikkerhet innrømmet Calabrese at han deltok i planleggingen eller gjennomføringen av 14 drap, inkludert Spilotro-drapene. Han ble nøkkelvitnet mot sin bror, Frank Calabrese, Sr., og andre store pøbelpersoner siktet i regjeringens Family Secrets Trial. Calabrese ble enige om å vitne etter at FBI viste ham DNA-bevis som knyttet ham til drapet på andre hit mannen John Fecarotta, som angivelig også var involvert i Spilotro-drapene.
I september 2007 ble Frank Calabrese, Sr. og fire andre menn – Marcello, Joseph Lombardo, Paul «The Indian» Schiro og tidligere Chicago politibetjent Anthony «Twan» Doyle – ble dømt for mobbrelaterte forbrytelser. 27. september 2007 ble Marcello funnet skyldig av en føderal jury i drapet på begge Spilotro-brødrene. 5. februar 2009 ble Marcello dømt til livsvarig fengsel for Spilotro-drapene, og USAs distriktsdommer James Zagel, som var enig i presentasjonen fra den føderale aktor Markus Funk, fant også Marcello ansvarlig for D «Andrea-drapet også, selv om juryen hadde låst seg fast på den greven. 26. mars 2009 ble Nicholas Calabrese dømt til fengsel i 12 år og fire måneder.
I et intervju fra 2010 med magasinet Maxim, mens han fremmet åpningen av Las Vegas Mob Experience på Tropicana Hotel, Tony Spilotro sønnen Vincent hevdet at det virkelige målet var hans onkel Michael, og Tony ble drept for å forhindre hevn.