Basert på de nye funnene, foreslår forskere en mer kompleks modell for hvordan autisme oppstår.
Megapress / Alamy Stock Photo
Det er ikke noe gen som, når det muteres, forårsaker autisme. Men det siste tiåret har forskere identifisert hundrevis av genvariasjoner som ser ut til å påvirke hjernens utvikling på måter som øker risikoen for autisme. Imidlertid søkte disse forskerne hovedsakelig etter varianter i DNA som direkte koder for byggesteinene til proteiner. Nå har en ny studie som undersøker såkalt ikke-kodende DNA, funnet at endringer i regioner som regulerer genaktivitet også kan bidra til autisme. Og overraskende har disse variasjonene en tendens til å bli arvet fra fedre som ikke er autister.
«Dette er en veldig god artikkel – den er litt provoserende og får oss til å tenke på en annen måte,» sier Lucia Peixoto, en nevrolog og beregningsbiolog ved Washington State University i Spokane, som ikke var involvert i forskningen. «Jeg synes det er et stort bidrag til feltet.»
Forskning på genetisk risiko for autisme har hovedsakelig fokusert på hvordan mutasjoner som oppstår spontant i individets genom – i stedet for å bli arvet fra en forelder – forstyrrer proteinkodende regioner og fører til tilstanden. Det er fordi disse sporadiske mutasjonene har relativt store effekter, og studier har vist at slike mutasjoner, selv om de er sjeldne, sammen bidrar til omtrent 25% til 30% av tilfellene, sier Jonathan Sebat, en genetiker ved University of California, San Diego. Men bare omtrent 2% av genomet består av proteinkodende områder. Sebat sier at den store ikke-kodende delen av DNA vårt – ofte tidligere referert til som «søppel-DNA» – hittil har blitt ignorert i autismeforskning.
Sebats team var spesielt interessert i delene av ikke-kodende DNA som regulerer genet. De så på helgenomsekvenser fra 829 familier som inkluderte autistiske individer, deres nonautistiske søsken og deres foreldre. Å vurdere innflytelsen av individuelle DNA-baseendringer er spesielt vanskelig i ikke-kodende regioner, så de identifiserte i stedet større endringer, såkalt strukturelle varianter, der store DNA-sekvenser blir invertert, duplisert eller slettet.
Hver enkelt har tusenvis av strukturelle varianter i sitt genom, så forskerne begrenset analysen for å undersøke bare en håndfull reguleringsregioner hvor genetisk variasjon virket mest sannsynlig å forårsake forstyrrelse. De valgte disse ved å finne regioner der befolkningen generelt har mindre variasjon enn forventet, noe som tyder på at genetisk endring s det kan være skadelig. Disse inkluderte nettsteder involvert i regulering av genaktivitet under hjernens utvikling og initiering av transkripsjon av gener.
Forskerne undersøkte deretter om strukturelle varianter i disse regionene var assosiert med autisme ved å undersøke overføringsmønsteret fra foreldre til deres autistiske og nonautistiske barn. Forskere har antatt at mødre er mer sannsynlig å videreføre autismefremmende genvarianter. Det er fordi frekvensen av autisme hos kvinner er mye lavere enn hos menn, og det antas at kvinner kan bære de samme genetiske risikofaktorene uten å ha noen tegn på autisme. Men når en mor sender disse genene til sønnene sine, er de ikke beskyttet på samme måte og vil derfor bli påvirket.
Teamet fant at mødre bare ga halvparten av deres strukturelle varianter videre til sine autistiske barn – en frekvens som kunne forventes ved en tilfeldighet alene – noe som tyder på at varianter arvet fra mødre ikke var assosiert med autisme. Men overraskende videreførte fedre vesentlig mer enn 50% av variantene sine. Dette antyder at autistiske barn kan ha arvet risikovarianter i regulatoriske regioner fra sine fedre, men ikke deres mødre, rapporterer forskerne i dag i Science.
For å kontrollere at dette resultatet holdt opp, testet Sebats team deretter et sekund, større utvalg av 1771 familier. Nok en gang mottok autistiske barn flere strukturelle varianter fra fedrene sine, men ikke mødrene – selv om størrelsen på effekten ikke var like stor i dette andre utvalget.
«Dette er helt motsatt av … det vi hadde tidligere antatt, «sier Sebat. Peixoto finner også farens skjevhet overraskende, selv om hun allerede mistenkte at den arvelige komponenten av autisme ville være tydeligere i ikke-kodende regioner. Sammenlignet med mutasjoner i proteinkodende regioner har vanligvis varianter i regulatoriske regioner» mindre, men additive effekter. Og når du har en mindre effekt, er det mye mer sannsynlig at du vil gå videre fra generasjon til generasjon.”
Basert på disse resultatene, foreslår Sebat en mer kompleks modell for hvordan autisme oppstår, der mødre viderefører mutasjoner som påvirker kodende regioner, som har store effekter som kvinner er beskyttet mot, mens fedre viderefører varianter som påvirker ikke-kodende regioner; deres virkning er mye mer moderat og kan bare forårsake symptomer når de kombineres med risikovarianter fra mødre.
Dalila Pinto, en molekylærgenetiker ved Icahn School of Medicine ved Mount Sinai i New York City, sier studien gir «veldig innsiktsfulle foreløpige funn.» Hun sa at hun vil være interessert i å se om resultatene blir replikert i enda større genomdatabaser – og om flere varianter vil bli identifisert. Peixoto er enig: Selv om forskningen fremdeles er på et tidlig stadium, sier hun, at det «åpner en dør i en annen retning. ”