Bokhylle (Norsk)

Oogenese hos pattedyr

Eggløsning av pattedyrsegg følger ett av to grunnleggende mønstre, avhengig av art. En type eggløsning stimuleres av kopulasjonshandlingen. Fysisk stimulering av livmorhalsen utløser frigjøring av gonadotropiner fra hypofysen. Disse gonadotropinene signaliserer at egget gjenopptar meiose og setter i gang hendelsene som vil utvise det fra eggstokken. Denne mekanismen sørger for at de fleste kopulasjoner vil resultere i befruktet egg, og dyr som bruker denne metoden for eggløsning – kaniner og minker – har rykte på seg for å oppnå suksess.

De fleste pattedyr har imidlertid et periodisk eggløsningsmønster, der hunnen eggløsning bare på bestemte tider av året. Denne eggløsningstiden kalles estrus (eller den engelske ekvivalenten «varme»). I disse tilfellene stimulerer miljøsignaler, særlig mengden og typen av lys i løpet av dagen, hypothalamus til å frigjøre gonadotropinfrigivende faktor. Denne faktoren stimulerer hypofysen for å frigjøre sine gonadotropiner – follikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) – som får follikkelcellene til å spre seg og utskille østrogen. Østrogen kommer inn i visse nevroner og fremkaller mønsteret for parringsatferd som er karakteristisk for arten. Gonadotropiner stimulerer også follikulær vekst og initierer eggløsning. Dermed forekommer østrus og eggløsning tett sammen.

Mennesker har en variasjon på temaet periodisk eggløsning. Selv om kvinnelige kvinner har syklisk eggløsning (gjennomsnitt hver 29,5 dag) og ingen definitive årlige estrus, det meste av menneskelig reproduktiv fysiologi deles med andre primater. Den karakteristiske primatperioden i modning og frigjøring av egg er calle d menstruasjonssyklusen fordi den medfører periodisk utgytelse av blod og endotelvev fra livmoren med månedlige intervaller. * Menstruasjonssyklusen representerer integrasjonen av tre veldig forskjellige sykluser: (1) eggstokkesyklusen, hvis funksjon er å modnes og frigjør en oocyte, (2) livmorsyklusen, hvis funksjon er å gi det passende miljøet for den blastocyst som utvikler seg, og (3) livmorhalssyklusen, hvis funksjon er å la sædceller komme inn i den kvinnelige reproduksjonskanalen bare ved riktig tid. Disse tre funksjonene er integrert gjennom hormonene i hypofysen, hypothalamus og eggstokken.

Flertallet av oocyttene hos voksne menneskelig eggstokk opprettholdes i det langvarige diplotestadiet i den første meiotiske profasen (ofte referert til som den dikterte staten). Hver oocytt er omsluttet av en urfollikkel som består av et enkelt lag med epitelgranulosa-celler og et mindre organisert lag av mesenkymale tecale celler (figur 19.29). Regelmessig går en gruppe urfollikler inn i et stadium av follikkelvekst. I løpet av denne tiden gjennomgår oocytten en 500 ganger økning i volum (tilsvarende en økning i oocyttdiameter fra 10 μm i en urfollikkel til 80 μm i en fullt utviklet follikkel). Samtidig med oocyttvekst er en økning i antall follikulære granulosaceller, som danner konsentriske lag rundt oocytten. Denne spredning av granulosaceller medieres av en parakrin-faktor, GDF9, et medlem av TGF-β-familien (Dong et al. 1996). Gjennom denne vekstperioden forblir oocytten i det dikterte stadiet. Den fullvoksne follikkelen inneholder således en stor oocyte omgitt av flere lag med granulosaceller. Den innerste av disse cellene vil ligge sammen med det eggløse egget og danne kumulus, som omgir egget i eggledningen. I tillegg dannes et antrum (hulrom) under follikkelens vekst som blir fylt med en kompleks blanding av proteiner, hormoner og andre molekyler. Akkurat som den modne oocytten syntetiserer parakrinfaktorer som tillater follikkelcellene å spre seg, utskiller follikkelcellene vekst og differensieringsfaktorer (TGF-β2, VEGF, leptin, FGF2) som lar oocytten vokse og som bringer blodkar inn i follikkelområdet (Antczak et al. 1997).

Når som helst modnes en liten gruppe follikler. Men etter å ha kommet til et bestemt stadium, dør de fleste oocytter og deres follikler. For å overleve må follikkelen utsettes for gonadotrope hormoner, og «fange bølgen» til rett tid, må ri på den til den topper.For at oocytmodning skal skje, må follikkelen være på et bestemt utviklingsstadium når bølgene av gonadotropin oppstår.

Den første dagen med vaginal blødning anses å være dag 1 i menstruasjonssyklusen ( Figur 19.30). Denne blødningen representerer avfelling av endometrievev og blodkar som ville ha hjulpet implantasjonen av blastocyst. I den første delen av syklusen (kalt proliferativ eller follikulær fase) begynner hypofysen å utskille stadig større mengder FSH. Eventuelle modne follikler som har nådd et visst utviklingsstadium reagerer på dette hormonet med ytterligere vekst og celleproliferasjon. FSH induserer også dannelsen av LH-reseptorer på granulosacellene. Kort tid etter denne perioden med innledende follikkelvekst begynner hypofysen å utskille LH. Som svar på LH er den dikterte meiotiske blokken brutt. Kjernemembranene til kompetente oocytter brytes ned, og kromosomene samles for å gjennomgå den første meiotiske delingen. Det ene settet med kromosomer holdes inne i oocytten, og det andre havner i den lille polare kroppen. Begge er omsluttet av zona pellucida, som har blitt syntetisert av den voksende oocytten. Det er på dette stadiet egget vil bli eggløs.

De to gonadotropinene, som virker sammen, forårsaker follikkelen celler for å produsere økende mengder østrogen, som har minst fem hovedaktiviteter for å regulere den videre progresjonen av menstruasjonssyklusen:

Det får livmorens endometrium til å begynne å spre seg og bli beriket med blodkar.

Det får livmorhalsslimet til å tynnes, og tillater derved sæd å komme inn i de indre delene av reproduksjonskanalen.

Det forårsaker en økning i antall FSH-reseptorer på granulosacellene i modne follikler (Kammerman og Ross 1975) mens hypofysen reduserte FSH-produksjonen. Det stimulerer også granulosacellene til å skille ut peptidhormoninhibin, som også undertrykker hypofysen FSH-sekresjon (Rivier et al. 1986; Woodruff et al. 1988).

Ved lave konsentrasjoner hemmer det LH-produksjon, men i høye konsentrasjoner stimulerer det det.

Ved svært høye konsentrasjoner og over lange perioder interagerer østrogen med hypothalamus, og får den til å utskille gonadotropinfrigivende faktor.

Når østrogennivået øker som et resultat av follikulær produksjon, synker FSH-nivåene. LH-nivåer fortsetter imidlertid å stige etter hvert som mer østrogen utskilles. Etter hvert som østrogener lages (dag 7–10) fortsetter granulosacellene å vokse. Fra og med dag 10 øker østrogensekresjonen kraftig. Denne økningen følges ved midtsykkel av en enorm bølge av LH og en mindre utbrudd av FSH. Eksperimenter med kvinnelige aper har vist at eksponering av hypothalamus for mer enn 200 pg østrogen per milliliter blod i mer enn 50 timer resulterer i hypotalamus sekresjon av gonadotropin-frigjørende faktor. Denne faktoren forårsaker påfølgende frigjøring av FSH og LH fra hypofysen. Innen 10 til 12 timer etter gonadotropin-toppen egges egget (Figur 19.31; Garcia et al. 1981).

Selv om den detaljerte mekanismen for eggløsning ennå ikke er kjent, ser det ut til at den fysiske utvisningen av den modne oocytten fra follikkelen skyldes en LH-indusert økning i kollagenase, plasminogenaktivator og prostaglandin i follikkelen (Lemaire et al. 1973). MRNA for plasminogenaktivator har vært sovende i oocyttcytoplasmaet. LH får denne meldingen til å bli polyadenylert og oversatt til denne kraftige proteasen (Huarte et al. 1987). Prostaglandiner kan forårsake lokal sammentrekning i glatte muskler i eggstokken og kan også øke vannstrømmen fra eggstokkens kapillærer, noe som øker væsketrykket i antrumet (Diaz-Infante et al. 1974; Koos og Clark 1982). Hvis ovarial prostaglandinsyntese hemmer, finner ikke eggløsning sted. I tillegg løsner og fordøyer kollagenase og plasminogenaktivatorproteasen den ekstracellulære matrisen til follikkelen (Beers et al. 1975; Downs og Longo 1983). Resultatet av LH er da økt follikulært trykk kombinert med nedbrytningen av follikkelveggen. Et hull fordøyes gjennom hvilket egget kan sprekke.

Etter eggløsning begynner lutealfasen i menstruasjonssyklusen.De gjenværende cellene i den briste follikelen, under fortsatt påvirkning av LH, blir corpus luteum. (De er i stand til å svare på denne LH fordi økningen i FSH stimulerer dem til å utvikle enda flere LH-reseptorer.) Corpus luteum utskiller noe østrogen, men den dominerende sekresjonen er progesteron. Dette steroidhormonet sirkulerer til livmoren, der det fullfører jobben med å forberede livmorvevet for implantasjon av blastocyst, stimulere veksten av livmorveggen og dens blodkar. Blokkering av progesteronreseptoren med det syntetiske steroidet mifepriston (RU486) stopper livmorveggen fra å tykne og forhindrer implantasjon av en blastocyst † (Couzinet et al. 1986; Greb et al. 1999). Progesteron hemmer også produksjonen av FSH, og forhindrer modning av flere follikler og egg. (Av denne grunn har en kombinasjon av østrogen og progesteron blitt brukt i p-piller. Vekst og modning av ny egg er forhindret så lenge FSH inhiberes.)

Hvis egget ikke befruktes, corpus luteum degenererer, progesteronsekresjonen opphører, og livmorveggen sløyfes av. Med nedgangen i serumprogesteronnivåer hypofysen utskiller FSH igjen, og syklusen fornyes. Imidlertid, hvis befruktning skjer, utskiller trofoblasten et nytt hormon, luteotropin, som får corpus luteum til å forbli aktiv og serumprogesteronnivåene forblir høye. Dermed muliggjør menstruasjonssyklusen periodisk modning og eggløsning av menneskelig egg og lar livmoren periodisk utvikle seg til et organ som er i stand til å pleie en organisme som utvikler seg i 9 måneder.

Egget og sædcellen vil begge dø hvis de ikke møtes. Vi er nå tilbake der vi begynte: scenen for befruktning skal skje. Som F. R. Lillie anerkjente i 1919, «Elementene som forener seg er enkeltceller, hver på dødspunktet; men ved deres forening dannes et forynget individ, som utgjør et ledd i den evige livsprosessen.»