Typisk eller klassisk SCID
SCID kan arves som et autosomalt resessivt genetisk trekk eller et X-koblet trekk. Menneskelige trekk, inkludert de klassiske genetiske sykdommene, er produktet av samspillet mellom to gener: en mottatt fra faren og en fra moren.
Recessive genetiske lidelser oppstår når et individ arver to kopier av et unormalt genet for samme trekk, ett fra hver av foreldrene. Hvis et individ arver ett normalt gen og ett gen for sykdommen, vil personen være en bærer av sykdommen, men vil vanligvis ikke vise symptomer. Risikoen for at to bærende foreldre begge skal passere det endrede genet og få et berørt barn er 25% for hver graviditet. Risikoen for å få et barn som er bærer som foreldrene er 50% for hver graviditet. Sjansen for et barn å motta normale gener fra begge foreldrene er 25%. Risikoen er den samme for menn og kvinner.
SCID kan også arves som en X-koblet lidelse. X-koblede genetiske lidelser er forårsaket av et unormalt gen på X-kromosomet og manifesteres hovedsakelig hos menn. Kvinner som har et endret gen tilstede på en av X-kromosomene, er bærere for den lidelsen. Bærhunner viser vanligvis ikke symptomer fordi kvinner har to X-kromosomer og bare en bærer det endrede genet. Hannene har ett X-kromosom som arves fra moren, og hvis en mann arver et X-kromosom som inneholder et endret gen, vil han utvikle sykdommen. Kvinnelige bærere av en X-bundet lidelse har 25% sjanse for hver graviditet å ha en bærerdatter som seg selv, 25% sjanse for å få en ikke-bærer datter, 25% sjanse for å få en sønn rammet av sykdommen og en 25% sjanse for å få en upåvirket sønn. Hvis en mann med en X-koblet lidelse er i stand til å reprodusere, vil han overføre det endrede genet til alle døtrene som vil være bærere. En hann kan ikke overføre et X-koblet gen til sønnene sine fordi menn alltid overfører Y-kromosomet i stedet for X-kromosomet til mannlige avkom.
Nyfødte babyer med SCID utvikler lignende symptomer, inkludert vektøkning, diaré og tilbakevendende infeksjoner. Det er fire hovedkategorier av typisk eller klassisk SCID basert på hvilke immunceller (T-, B- eller NK-celler) som er defekte. Kategoriene er viktigst av behandlingshensyn.
B-positiv, NK-negativ alvorlig kombinert immunsvikt (T-B + NK- SCID)
T-negativ, B-positiv, naturlig killer (NK) -negativ (T-B + NK-) SCID er en type SCID som oppstår når T-celler og NK-celler ikke kan reagere på vekstfaktorer (cytokiner) som trengs for å utvikle seg og overleve i kroppen. Den vanligste årsaken til T-B + NK-SCID er X-bundet recessiv SCID (X-SCID) forårsaket av et endret IL2RG-gen som finnes på X-kromosomet. IL2RG-genet koder for protein-gamma-underenheten (γc) av cytokinreseptorene for interleukin (IL-) 2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 og IL-21. Γc-reseptoren er defekt hos gutter med X-SCID og kan ikke sende signaler fra vekstfaktorene som trengs for å lage funksjonelle T-celler og NK-celler. B-cellene hos disse pasientene er også ikke-funksjonelle uten hjelp fra T-celler.
T-B + NK- SCID kan også være forårsaket av autosomale recessive mutasjoner i JAK3-genet. Som i X-SCID trenger T-celler og NK-celler i kroppen JAK3-proteinet for å svare på vekstfaktorene som trengs for å utvikle seg og overleve i kroppen. Det er nå kjent at mangler i JAK3-genet forårsaker de fleste autosomale recessive tilfeller av T-B + NK- SCID.
B-negativ, NK-positiv alvorlig kombinert immunsvikt (TB-NK + SCID)
TB-NK + SCID er forårsaket av en defekt i både T- og B-celler, men ikke NK-celler. T-celler og B-celler i kroppen trenger både vekstfaktorer og uttrykk for en antigenreseptor for å utvikle seg og overleve. Hver T-celle eller B-celle gjenkjenner et unikt antigen (del av en invaderende bakterie, sopp eller virus) gjennom sin spesielle antigenreseptor. Cellemaskineriet som trengs for å lage en unik antigenreseptor inkluderer rekombinase-aktiverende gener 1 (RAG1) og 2 (RAG2). Mange mutasjoner i RAG1 eller RAG2 resulterer i fraværende eller ikke-funksjonelt protein som forårsaker T-B-NK + SCID. Hvis en mutasjon forårsaker en redusert funksjon av RAG1- eller RAG2-proteinene, kan atypisk eller lekkert SCID forekomme (se nedenfor).
Andre sjeldnere årsaker til TB-NK + SCID skyldes mangler i andre gener som også trengs for å gjøre antigenreseptoren inkludert DCLRE1C-genet som koder for Artemis-protein, spesielt med en høyere frekvens i den sørvestlige Athabascan-talende indianerpopulasjonen. Andre strålingsfølsomme lidelser forårsaket av autosomale recessive gener (PRKDC, LIG4, NHEJ1) er sjelden rapportert å forårsake T-B-NK + SCID også. Dette er alle autosomale recessive former for SCID.
B-negativ, NK-negativ alvorlig kombinert immundefekt (TB-NK-SCID)
Adenosindeaminase-mangel er den vanligste årsaken til TB -NK- SCID. ADA-SCID, forårsaket av et endret ADA-gen, er autosomalt recessivt.Personer med ADA-SCID har ingen T-, B- eller NK-celler og har derfor en tendens til å få bakterielle, sopp- og virussykdommer. Det er en viss variasjon i når ADA-SCID-pasienter utvikler symptomer, avhengig av den spesielle feilen i ADA-genet. Noen pasienter utvikler symptomer kort tid etter fødselen (tidlig debut), og andre senere (forsinket eller sen debut). Personer med forsinket ADA-SCID kan bli savnet av den nyfødte screeningtesten fordi de kan ha påvisbart antall lymfocytter. ADA-funksjonstesting er da nødvendig for å stille diagnosen.
En annen form for TB-NK-SCID er forårsaket av mutasjoner i adenylatkinase 2 (AK2), et gen involvert i utviklingen av lymfocytter og annet hvitt blod celler i beinmargen som trengs for å bekjempe infeksjon. Mangler i AK2 resulterer i en alvorlig form for SCID som kalles retikulær dysgenese og ledsages vanligvis også av hørselsdefekter og lave nøytrofiler. Den dype nøytropenien resulterer i tidligere risiko for alvorlige infeksjoner.
B-positiv, NK-positiv alvorlig kombinert immundefekt (T-B + NK + SCID)
Defekter selektivt bare for T-celler forårsake T-B + NK + SCID og skyldes enten tap av en cytokin (eller vekstfaktor) reseptor eller T-celle antigenreseptor, begge nødvendig for at T-celler skal utvikle seg og overleve. Mangel på alfa-kjeden til IL-7-reseptoren (IL7R-genet) er den vanligste formen for denne kategorien av SCID. Hos mennesker er IL-7 kritisk for overlevelsen av T-celler, men ikke B-celler eller NK-celler. Sjeldnere defekter i komponentene i T-celle-antigenreseptoren er rapportert å forårsake T-B + NK + SCID inkludert mutasjoner i CD3D, CD3E og CD247. I tillegg koder PTPRC-genet et CD45-protein som er en kritisk regulator av T-celle-antigenreseptoren. Flere tilfeller av mutasjoner i PTPRC-genet er rapportert å forårsake T-B-NK + SCID. Alle disse genene er autosomal recessive.
Lekkende SCID (også kjent som Omenn syndrom eller atypisk SCID)
Noen spedbarn med SCID kan ha påvisbare eller til og med forhøyede T-celletall i en tilstand betegnet som atypisk eller lekk SCID. Disse pasientene har bare delvise defekter i kjente gener som forårsaker SCID, og som muliggjør produksjon av et lite antall T-celler. Disse T-cellene gir ikke beskyttelse mot infeksjoner, men er overaktivert og forårsaker betennelse og skade som ligner på en autoimmun sykdom. Lekkende SCID er det kliniske syndromet som oppstår med alvorlige kløende utslett, forstørrede lymfeknuter, milt og lever og kronisk diaré. Vanligvis lekker SCID fra delvis funksjon av enten RAG1- eller RAG2-gener, men har også blitt rapportert i andre former for SCID. Det er viktig at lekk SCID må skille seg fra innpodning av mors T-celler som kan krysse morkaken under graviditet eller fødsel, og i fravær av føtale T-celler kan vedvare hos babyen etter fødselen. Disse cellene kan være ødeleggende for spedbarnet og forårsake lignende symptomer som ytterligere kompliserer diagnosen.
Variant SCID (vedvarende lave T-celler, men ingen mangel i kjente SCID-gener)
Fremveksten av nyfødtscreening har økt påvisningen av spedbarn med vedvarende lave T-celler uten kjent defekt i et kjent SCID-gen. Disse barna krever spesielle hensyn for videre opparbeidelse og ledelse, og kan representere en kombinert immunsvikt eller SCID-lignende lidelse.