Nevrofibromatose type 1 (NF1) og type 2 (NF2) er nevrokutane lidelser arvet som autosomalt dominerende genetiske syndromer. Autosomal dominant genetisk overføring indikerer at en kopi av det endrede genet er nødvendig for fenotypisk ekspresjon. Autosomale dominerende syndromer er preget av en høy grad av mutasjonsendring som oppstår for første gang hos et individ. NF1 og NF2 er forskjellige med hensyn til alder på klinisk begynnelse, kliniske manifestasjoner, genlokier og genproteinprodukter; under begge forhold har imidlertid de endrede genproduktene en viktig rolle i dysreguleringen av tumorundertrykkelse. Denne artikkelen fokuserer på genetikken til NF1 og NF2.
Neurofibromatosis type 1
Neurofibromatosis type 1 (NF1), også kjent som perifer neurofibromatose eller von Recklinghausen sykdom, er en autosomal dominerende genetisk tilstand forårsaket av en mutasjon i eller en sletting av NF1-genet. Bare en kopi av et mutert eller slettet NF1-gen er nødvendig for å påvirke et individ. Etterkommere av et berørt individ har 50% risiko for å arve det endrede NF1-genet; fenotypen til individer med NF1 er imidlertid vidt variabel, selv blant genetisk relaterte familiemedlemmer.
NF1-genproduktet er et cytoplasmisk protein kalt neurofibromin 1, som ser ut til å ha forskjellige funksjoner i mange forskjellige vev. Selv om ikke alle funksjonelle aspekter av neurofibromin 1 er kjent, aktiverer det ras-GTPase. Ras -GTPase er en del av en familie av relaterte proteiner som er universelt uttrykt i celler og er involvert i cellulær signaltransduksjon. En kaskadeeffekt oppstår når ras -GTPase blir «slått på» av innkommende signaler, noe som fører til aktivering av andre proteiner, som igjen aktiverer gener som er ansvarlige for cellevekst og differensiering.
Mutasjoner i rasgener kan forårsake permanent aktivering av rasproteiner. Utilsiktet og overaktiv signalering inne i cellene oppstår til tross for mangel på programmerte innkommende signaler. Følgelig fører overaktiv ras -GTPase-signalering til tumorvekst. Neurofibromin 1 / ras -GTPase-forbindelse har roller i kontrollen av celleproliferasjon og undertrykkelse av celleovervekst.
NF1-fenotypen skyldes tap av funksjonsmutasjoner av NF1-genet og derfor fraværet av neurofibromin 1. Denne genetiske mutasjonen er medfødt, og kliniske symptomer dukker opp tidlig i livet og fortsetter i mange år.
NF1-genet er cytogenetisk lokalisert på den lange (q) armen av kromosom 17, ved bånd 11.2 (17q11.2). Over 1000 patogene allelvarianter av th genet er identifisert. Av disse variantene er mange unike for en familie. Mutasjoner som er observert i NF1-genet inkluderer stoppmutasjoner, aminosyresubstitusjoner, innsettinger, delesjoner (delvis eller hel) og grove kromosomale omlegginger. De fleste varianter involverer betydelig trunkering av neurofibromin 1, ofte på grunn av endring av messenger ribonukleinsyre (mRNA) spleising. Pasienter med NF1 som har en hel NF1-genet-sletting (ca. 4-5% av individer med NF1) ser ut til å utvikle en mer alvorlig fenotype enn pasienter med delvis genet-sletting.
De novo-mutasjoner forårsaker opptil 50% av nye NF1-tilfeller. NF1-genlokalet har en høyere spontan mutasjonsrate enn de fleste genlokier. Vanligvis inneholder genlokaler titusenvis av basepar; NF1-genet har et veldig stort lokus (ca. 350 000 basepar, eller 350 kilobaser), som kan utgjøre de observerte de novo-tilfellene.
NF1-fenotypen er svært penetrerende (dvs. nesten alle individer med en NF1-genmutasjon har noen fenotypiske trekk ved syndromet). Et bredt spekter av uttrykk eksisterer også blant personer som er diagnostisert med NF1 (det vil si at det er varierende grad av klinisk alvorlighetsgrad, med forskjeller bemerket selv innenfor samme familie).
Gitt den høye penetrerende karakter av NF1, vil individer som har et endret NF1-gen til slutt presentere noen kliniske trekk ved dette nevrokutane syndromet og har en økt risiko for å utvikle godartede og / eller ondartede svulster. Godartede svulster sett hos personer med NF1 inkluderer kutane nevrofibromer, plexiforme neurofibromer og optisk nervegliomer. Perifere nerveskede svulster er hyppige ondartede svulster som forekommer hos pasienter med NFI, sett i 10% av tilfellene.
Genkloning har muliggjort utvikling av musemetoder og sebrafiskforskningsmodeller med NF1-kimlinjemutasjoner. Denne gentekniske bragden kan til slutt øke kunnskapen om patogenesen til NF1, samt generere behandlinger for sykdommen.
En «mild neurofibromatose», dvs. et NF1-lignende syndrom forårsaket av en mutasjon i SPRED1-genet, er rapportert i en liten gruppe individer.SPRED1-genet er cytogenetisk lokalisert på den lange (q) armen av kromosom 15 (15q13.2). Personer med dette syndromet har ikke NF1, men har i stedet en genetisk distinkt lidelse, Legius syndrom. Omtrent 5% av pasientene med en NF1-lignende fenotype uten identifisert NF1-genmutasjon har Legius syndrom.
SPRED1-genet koder for Spred-1-proteinet. Dette genproduktet hjelper til med å regulere ras / MAPK-signalveien, som har roller i cellulær spredning og differensiering, cellebevegelse og apoptose (programmert celledød). Siden fenotypisk overlapping med NF1 eksisterer, kan pasienter innledningsvis diagnostiseres med NF1 basert på kutane funn, for eksempel flere café-au-lait flekker og aksillære og / eller inguinal fregner. Imidlertid utvikler individer med Legius syndrom ikke flere kutane nevrofibromer eller optiske gliomer, siden, i motsetning til NF1, er tumorigene manifestasjoner fraværende i dette syndromet.
En studie av Santoro et al indikerte at rs35857561 polymorfisme i MRVI1 kan etterlate europeiske pasienter med NF1 utsatt for utvikling av moyamoya syndrom. I studien ble hele eksomsekvensering utført på to familier, begge av europeisk bakgrunn (italiensk og tysk forfedre), valgt fordi familiemedlemmer hadde blitt diagnostisert med moyamoya-komplisert NF1. Målet var å identifisere mulige genetiske modifikatorer uavhengig av NF1-locus som kan være assosiert med patogenesen av moyamoya syndrom. Forfatterne bestemte at p.P186S-substitusjonen (rs35857561) i MRVI1 segregerte med moyamoya syndrom i begge familier og kan være en genetisk følsomhetsfaktor for syndromet.
Neurofibromatosis type 2
Neurofibromatosis type 2 (NF2), også kalt bilateral akustisk neurofibromatose eller sentral neurofibromatose, er et autosomalt dominerende genetisk syndrom forårsaket av en mutasjon i, eller en sletting av, NF2-genet. NF2-genet koder for cytoskelettproteinet neurofibromin 2 og er cytogenetisk lokalisert på den lange (q) armen av kromosom 22, ved bånd 12.2 (22q12.2). Bare en kopi av et mutert NF2-gen er nødvendig for å påvirke et individ. Som med NF1 har etterkommere av et individ med NF2 50% risiko for å arve det endrede genet. En de novo-mutasjon forekommer hos omtrent 50% av individer med NF2; somatisk mosaikk er sett i 25-30% av disse de novo tilfellene.
NF2 er preget av vestibulære schwannomer (også kalt akustiske neuromer), som er godartede, langsomt voksende svulster i den åttende kranialnerven. Meningiomas, ependymomas og schwannomas av andre kraniale og perifere nerver forekommer også. Maligne astrocytomer er svært sjeldne, men er rapportert. NF2 regnes som en sykdom hos voksne, da alderen ved symptomdebut er mellom 18 og 24 år. Å presentere tegn hos unge individer med NF2 kan omfatte bakre subcapsular linsens opaciteter og / eller grå stær. Etter 30 år utvikler imidlertid nesten alle personer med NF2 bilaterale vestibulære schwannomer.
Komplett gjennomtrengning og variabelt uttrykk preger NF2. Tumorstørrelse, plassering og antall varierer mellom berørte individer. Selv om disse svulstene er godartede, forårsaker deres anatomiske plassering og mangfold betydelig sykelighet og tidlig dødelighet; den gjennomsnittlige forventede levealderen blant personer med NF2 er 36 år.
Neurofibromin 2 kalles også merlin (moesin-ezrin-radixin-lignende protein), for å betegne dets likhet med cytoskeletalt assosierte proteiner. Navnet schwannomin har også blitt foreslått for å gjenkjenne rollen som neurofibromin 2 i å forhindre dannelse av schwannom. Merlin er viktig for reguleringen av kontaktavhengig hemming av celleproliferasjon. Den fungerer ved celle-celleadhesjonsgrensesnittet, i transmembran signalisering og i aktin-cytoskjelettet. Merlin er også et tumorundertrykkende protein. Det uttrykkes overveiende i nevroner, Schwann-celler, oligodendrocytter og leukocytter.
Omtrent 90% av NF2-genmutasjoner resulterer i et kompromittert proteinprodukt. I denne situasjonen kan ikke-funksjonell merlin ikke forhindre tumorvekst, slik at celler, spesielt Schwann-celler, raskt og ukontrollabelt kan formere seg. Derfor er det forståelig at vestibulære schwannomer er de vanligste godartede svulstene diagnostisert hos personer med NF2.
En studie av Pemov et al indikerte at initiering av spinal og kranial meningiomer i NF2 drives hovedsakelig, eller kanskje utelukkende, av somatisk inaktivering av NF2-genet, og at akkumulering av kopianummervarianter, snarere enn av punktmutasjoner, resulterer sannsynligvis i progresjon av disse svulstene.
NF2 er en klinisk diagnose. Hos berørte pasienter som har en positiv familiehistorie, kan mutasjonen i NF2-genet bli funnet gjennom sekvensanalyse eller mutasjonsskanning og gjennom duplisering / slettingstesting.Prenatal testing kan utføres under graviditeter der avkommet har økt risiko for NF2, hvis den familiespesifikke mutasjonen som forårsaker sykdommen er kjent, eller hvis koblingsanalyse er utført hos genetisk relaterte familiemedlemmer.