Gjennomgang av 23 pasienter som er rammet av stiv mannssyndrom: klinisk oppdeling i stiv trunk (mann) syndrom, stiv lemmer syndrom og progressiv encefalomyelitt med stivhet | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

Resultater

Totalt 23 pasienter ble deltatt i studien for analyse. Etter gjennomgang ble det tydelig at disse pasientene kunne deles inn i to grupper: de med progressiv encefalomyelitt med stivhet, en akutt eller subakutt sykdom som førte til døden innen 1 år, og de med kronisk forløp. Den andre gruppen ble videre delt inn i de hvor stivhet og spasmer dominerte i aksialmusklene (i nakken, kofferten og den proksimale underbenet), og de der stivhet og spasmer dominerte i en eller flere distale lemmer, på tidspunktet for deres første vurdering (3 måneder til 4 år etter sykdomsutbruddet). I praksis var skillet relativt absolutt, med bare to av de 13 pasientene med stive lemmer som hadde bevis for aksial stivhet. Hos en av disse pasientene hadde aksiale vansker blitt forsinket med flere år, og i begge ble de overskygget av distal stivhet og krampe ved den første vurderingen. Pasienter med aksial stivhet oppfylte kriteriene fra Lorish et al. For diagnostisering av stivmanns syndrom, med unntak av behandlingsrespons, som vi ikke anser som en absolutt forutsetning for diagnosen. 7 De med distal stivhet hadde en tilstand som ligner den beskrevet av Brown et al.4 Vi kaller dette det stive lemmer syndromet.

KLINISKE FUNKSJONER

Det var ingen tydelige forskjeller i kjønnsfordeling eller alder hos pasienter med verken aksial eller distal stivhet (tabell 1). Varigheten av sykdommen (1 til 19 år) var også lite forskjellig mellom disse to gruppene, selv om pasientene med progressiv encefalomyelitt med stivhet sviktet raskt for hans lidelse, begge døde i løpet av uker etter å ha utviklet sine første symptomer på stivhet.

De presenterende trekk ved disse forskjellige lidelsene var nesten helt i samsvar med den differensielle fordelingen av stivhet ved undersøkelse . Dermed klagde syv av åtte pasienter med aksial stivhet og stivmanns syndrom over stivhet og smertefulle spasmer i korsryggen med noe involvering av deres proksimale ben og tilhørende vanskeligheter med å gå. Det første symptomet hos en pasient i denne gruppen var stivhet i hele beinet, men markert involvering av lumbal paraspinal og abdominal muskulatur dominerte det kliniske bildet da hans første vurdering ble utført. Derimot var den første klagen hos pasienter med distal stivhet (stiv lem syndrom) stivhet og smertefull krampe i en lem, vanligvis av leggen og foten, med vanskeligheter med å gå. Spasmer i alle grupper kan være spontane, refleks eller provosert av frivillig handling. Selv om spasmer kunne ha en rykkete kvalitet, spesielt hos pasienter med distal stivhet, hadde ingen av pasientene generaliserte myokloniske rykk.

Alle bortsett fra en pasient med aksial stivhet hadde en overdrevet lumbal lordose, men ingen hadde noe unormalt fast. stilling av en distal lem. Derimot var sistnevnte et universelt funn blant de med distal stivhet. Hos to pasienter var den distale armen snarere enn benet involvert i denne gruppen. Hos den ene pasienten med distal stivhet, men tidlig symptomatisk involvering av trunkal muskulatur, var dette ikke assosiert med lumbal hyperlordose før 3-4 år etter at underbenet hadde blitt klinisk involvert. I det andre tilfellet av involvering av trunkal muskulatur med distal stivhet, utviklet disse symptomene 16 år etter sykdomsutbruddet. Progressiv encefalomyelitt med stivhet begynte med bulbar involvering. I løpet av dager til uker ble lemmer, da trunkale muskler påvirket.

Naturhistorien var annerledes i de tre gruppene. Pasienter med aksial stivhet (stivt mannssyndrom) så ut til å utvikle seg og stabiliserte seg etter måneder til år. Derimot fulgte syv pasienter med distal stivhet (stiv lem syndrom) et mer tilbakefallende og remitterende forløp. De fleste pasienter hadde isolert stivhet og spasmer i underekstremitetene i flere år, men med tiden utviklet omtrent tre fjerdedeler av pasientene involvering i overekstremitet, halvparten utviklet mild lukkemuskelforstyrrelse (urinfrekvens, haster og sporadisk tranginkontinens) og nesten 40% utviklet symptomer eller tegn på forstyrrelse i hjernestammen (ofte forbigående). Gjennomsnittlige perioder før involvering av øvre lemmer, lukkemuskler eller hjernestammen var henholdsvis 3, 5 og 2 år. Pasienter med distal stivhet blir mer funksjonshemmede over tid, med seks pasienter som blir rullestolbundet etter et gjennomsnitt på 3,5 år, til tross for behandling.Derimot ble ingen av pasientene med kronisk aksial stivhet (stivmanns syndrom) bundet til rullestol. Ingen av pasientene med aksial eller distal stivhet utviklet tegn på underliggende malignitet.

UNDERSØKENDE FUNN

Det var ingen signifikante forskjeller i de rutinemessige hematologiske og biokjemiske blodprøvene, med unntak av tilstedeværelsen av diabetes mellitus hos tre pasienter med aksial stivhet (stiv mannssyndrom; tabell 2). Alle unntatt en av pasientene med aksial stivhet hadde antistoffer mot glutaminsyredekarboxylase (GAD) i serum, sammen med en rekke andre autoantistoffer (inkludert anti-holmeceller, skjoldbruskkjertel mikrosomal, gastrisk parietal celle og glatt muskel antistoffer). De fleste pasienter med distal stivhet (stiv lemmer syndrom) var derimot negative mot GAD-antistoffer. De to pasientene der anti-GAD-antistoffer var tilstede, kunne ellers ikke skilles fra andre pasienter med distal stivhet. Pasienter med distal stivhet hadde også en mye lavere forekomst av andre autoantistoffer.

Bare over halvparten av pasientene med aksial stivhet (stiv mann syndrom) hadde oligoklonale bånd begrenset til CSF, mens bare 17% av pasientene med distal stivhet (stiv lem syndrom) hadde slike bånd i CSF. Indekspasienten med progressiv encefalomyelitt med stivhet hadde en unormal CSF fra begynnelsen av hans stive syndrom, og etter hvert som sykdommen utviklet seg, gjorde også abnormitetene i CSF med økende lymfocytose og vedvarende oligoklonale bånd med økt proteinkonsentrasjon.

Ingen abnormiteter ble funnet på MR hos de aller fleste pasienter. Hjerneavvik hos de gjenværende pasientene besto av en eller få uspesifikke hvite substanslesjoner (n = 3), mesiell temporal sklerose hos en ung pasient med epilepsi6 og global atrofi (n = 1). Den eneste unormale spinal MR var hos en 37 år gammel kvinne med distal stivhet, hos hvem det var spredte skader på hvitt materiale i livmorhalsen. Naturen til disse abnormitetene var ikke klar, men hennes sentrale motoriske ledningstid og lemmer somatosensoriske fremkalte potensialer (SEPs) var normale.

Rutinemessig perifer nevrofysiologi viste ingen bevis for nevropati eller nevromuskulært problem; spesifikt, ingen av pasientene hadde noen bevis for neuromyotonia. Indekspasienten med progressiv encefalomyelitt med stivhet hadde rikelig denervering i alle fire lemmer. Sentral motor ledningstid, SEP fra underekstremiteter og visuelt fremkalte responser var hver for seg unormal hos bare en pasient.

Alle pasienter med aksial stivhet (stivmanns syndrom) hadde kontinuerlig motorisk enhetsaktivitet i sine lumbale paraspinal muskler. , hvor halvparten har ytterligere kontinuerlig motorenhetsaktivitet i sine proksimale underekstremiteter. Derimot hadde bare fire pasienter (31%) med distal stivhet (stiv lem syndrom) kontinuerlig motorisk enhetsaktivitet i paraspinal muskler, mens kontinuerlig motorisk enhetsaktivitet ble registrert distalt i det berørte benet eller armen hos alle pasienter. Kontinuerlig motorenhetsaktivitet hadde en tendens til å bli segmentert hos halvparten av pasientene med distal stivhet. De kutanomuskulære refleksene fra tibialnerven ved ankelen var praktisk talt alltid unormale i begge grupper med kronisk stivhet. Tilsvarende hadde omtrent to tredjedeler av pasientene i hver gruppe refleksspasmer til uventede auditive stimuli. Imidlertid tjente naturen til EMG-aktiviteten som ble registrert under handling og refleksinduserte spasmer for å skille mellom de to gruppene (fig 1). Hos pasienter med aksial stivhet (stiv mannssyndrom) kunne EMG-utslipp ikke skilles fra et normalt interferensmønster, men hos tre fjerdedeler av pasienter med distal stivhet (stiv lem syndrom) var EMG unormalt segmentert, bestående av grupperte utslipp av mange motoriske enheter (ofte en forverring av hvilemønsteret). Gjentatte EMG-utbrudd var uregelmessige hos alle disse pasientene, bortsett fra tre.

SVAR PÅ TERAPI

Indekspasienten med progressiv encefalomyelitt med stivhet klarte ikke å vise noe respons på høydose baklofen og diazepam, så vel som til høy dose intravenøs metylprednisolon, intravenøs immunoglobulin og plasmautveksling. Den andre pasienten krevde diamorfin for å kontrollere sine smertefulle spasmer.

Stivhet og spasmer reagerte på en kombinasjon av baklofen og diazepam hos alle, bortsett fra en av pasientene med aksial stivhet (stiv mannssyndrom), unntaket var pasient med negative anti-GAD-antistoffer. Mobiliteten forbedret hos halvparten av pasientene, og behandlingseffektene ble opprettholdt over tid. Derimot svarte to pasienter med distal stivhet (stiv lem syndrom) ikke på det ene eller begge legemidlene, og syv hadde bare en delvis respons. Mobilitet forbedret bare hos en fjerdedel av pasientene med distal stivhet.

Rollen til immunsuppresjon var mindre klar. Fem pasienter med distal stivhet (stiv lemmesyndrom) ble behandlet med enten orale eller intravenøse steroider, og bare en rapporterte noen liten fordel, med en annen pasient som beskrev en klar forverring. En av de to pasientene med aksial stivhet behandlet med steroider hadde en liten fordel, og den andre rapporterte ingen signifikant endring i tilstanden hans. De to pasientene med aksial stivhet (stivt mannssyndrom) som ble behandlet med plasmautveksling, rapporterte ingen fordeler, mens en pasient behandlet med intravenøs immunglobulin reagerte dramatisk.5 Disse behandlingene ble ikke prøvd hos de med distal stivhet (stiv lem syndrom).

PATOLOGISKE RESULTATER I EN PASIENT MED PROGRESSIV ENCEFALOMYELITIS MED STYRHET

Bare en pasient kom til døden. Begge lungene var overbelastet med ujevn basal konsolidering, og bekreftet bronkopneumoni som den umiddelbare dødsårsaken. Grundig undersøkelse avslørte ikke en okkult malignitet. Hjernen veide 1490 g og hadde ingen atrofi eller strukturell abnormitet. Histologisk var det kronisk leptomeningitt, spesielt alvorlig hos leptomeninges som ligger over hjernestammen og ryggmargen. Det var også bevis for en lys subakutt polioencefalitt med hyppige mansjetter av modne perivaskulære lymfocytter (blandede T- og B-celler), plasmaceller og makrofager, samt neuronofagi, mikroglial knuter og diffus mikroglialaktivering ledsaget av markert astrogliose (fig 2) . Som en konsekvens var det variabelt nevronaltap i de berørte områdene. I hjernehalvkulene var den encefalittiske prosessen alvorligst i det grå stoffet i den mediale temporallappen, inkludert hippocampus og amygdala, fremre cingulum og insular cortex og lignende, selv om det var mindre alvorlige endringer, var tilstede i thalamusens grå substans, subthalamus, hypothalamus inkludert mamillary kroppene, putamen, globus pallidus, og nucleus basalis av Meynert. Hjernestammen viste omfattende involvering: den periaqueductal grå substansen, den tredje nervekjernen, den røde kjernen og substantia nigra ble påvirket i mellomhjernen og involveringen av den periaqueductal grå substansen, loci coerulei, nucleus centralis superior, nucleus centralis oralis, processus griseum pontis supralemniscalis, og griseum pontis var tydelig i ponsene. Medulla var også blant de anatomiske områdene som ble mest berørt, og både mikroglial knuter og mansjetter av perivaskulære lymfocytter ble sett å påvirke den grå substansen som ligger til grunn for den fjerde ventrikkel i stor grad. De involverte strukturene inkluderte den hypoglossale kjernen, den dorsale motoriske kjernen til den 10. kranialnerven, den mediale vestibulære kjernen og den laterale cuneatkjernen. I tillegg ble medullær retikulær formasjon og dårligere oliven påvirket. I den nedre medulla ble hypoglossal-kjernen relativt mildt påvirket, i likhet med gracile og cuneat-kjerner så vel som nucleus tractus spinalis trigemini. Cerebellum viste moderat tap av Purkinje-celler med bevaring av kurvceller og gliose, og mikrogliose av molekylærlaget. Mikrogliale knuter ble notert i tannlegekjernen til lillehjernen.

Flere nivåer som representerer livmorhalsen, thorax, korsryggen, og sakral ledningen ble undersøkt. Alle hovedområdene i ryggmargen viste en betydelig økning i antall mikogliale celler i grå substans med hyppig dannelse av mikroglial knuter.De fremre horncellene viste generelt mild uttømming, og de mellombelsidige cellekolonnene var involvert på noen nivåer. Nevronene i Clarkes kolonne virket bevart. Hyppige, ganske tykke perivaskulære lymfocytiske mansjetter var til stede i de laterale og bakre kolonnene på alle nivåer og i den fremre kolonnen på noen av nivåene av ledningen som ble undersøkt. Den hvite substansen var myelinisert på alle undersøkte nivåer. Spesielle flekker for bakterier og sopp var negative, i likhet med immunflekker for herpes simplex-virus, cytomegalovirus og Toxoplasma gondii.

Autonom ganglier (overlegen cervikal ganglier, paravertebral sympatisk ganglier og cøliaki ganglion), viste variabel infiltrater av kronisk inflammatorisk celler i ganglier på hovedsakelig perivaskulære og subcapsular steder. Infiltratene var sammensatt av lymfocytter, plasmaceller og makrofager. Denne inflammatoriske prosessen virket spesielt markert i cøliaki ganglier der diffuse infiltrater av makrofager var til stede, rundt ganglion celler med fokal nevronofagi. Dorsale rotganglier på livmorhalskreft og thoraxnivå avslørte et mildere, men liknende inflammatorisk bilde. Det var vanskelig å vurdere omfanget av tap av nerveceller i disse perifere ganglier, men knuter av Nageotte ble notert i økte antall, noe som indikerer fokal utarmning. Imidlertid viste dorsalrøttene ingen signifikant uttømming av myeliniserte fibre. Median nerve viste fokale lymfocytiske infiltrater i endoneurium uten bevis for degenerasjon.