De fleste tilfeller av Rett syndrom er forårsaket av en endring (også kalt en mutasjon) i et enkelt gen. I 1999 oppdaget NICHD-støttede forskere at de fleste klassiske tilfeller av Rett-syndrom er forårsaket av en mutasjon i det methylcytosinbindende protein 2 (MECP2) genet. MECP2-genet er lokalisert på X-kromosomet. Mellom 90% og 95% av jentene med Rett-syndrom har en mutasjon i MECP2-genet.1,2,3 Blant familier med et barn som er rammet av Rett-syndrom er sjansen for å få et andre barn med syndromet veldig lav.4
Åtte mutasjoner i MECP2-genet representerer de vanligste årsakene til Rett-syndrom. Utviklingen og alvorlighetsgraden av Rett syndroms symptomer avhenger av plasseringen og typen av mutasjonen på MECP2-genet.5
MECP2-genet lager et protein som er nødvendig for utvikling av nervesystemet, spesielt hjernen . Mutasjonen får genet til å enten lage utilstrekkelige mengder av dette proteinet eller til å lage et skadet protein som kroppen ikke kan bruke. I begge tilfeller, hvis det ikke er nok av arbeidsproteinet til at hjernen kan utvikle seg normalt, utvikler Rett syndrom seg.
Forskere prøver fortsatt å forstå nøyaktig hvordan hjernen bruker dette proteinet, kalt MeCP2, og hvordan problemer med dette proteinet forårsaker de typiske egenskapene til Rett syndrom.
Mutasjoner på to andre gener kan forårsake noen av de atypiske variantene av Rett syndrom: Medfødt Rett syndrom (Rolando variant) er assosiert med mutasjoner av FOXG1 genet , og CDKL5-mutasjoner er knyttet til den tidlige utbruddet, eller Hanefeld, variant.6,7 Hannene som er berørt av denne typen mutasjoner, kan overleve barndommen. Hannene kan også ha en duplisering av et normalt MECP2-gen og overleve, men er hardt rammet. For mye MeCP2-protein er like dårlig for utvikling som for lite.
Overføres Rett syndrom fra en generasjon til en annen?
I nesten alle tilfeller er den genetiske endringen som forårsaker Rett syndrom er spontan, noe som betyr at det skjer tilfeldig. Slike tilfeldige mutasjoner blir vanligvis ikke arvet eller overført fra en generasjon til den neste. Imidlertid er Rett-mutasjoner arvet og videreført av kvinnelige bærere i en veldig liten prosentandel av familiene. 2,8
Hvorfor har for det meste kvinner og så få gutter Rett-syndrom?
To typer kromosomer bestemmer kjønnet til et embryo: X- og Y-kromosomene. Jenter har to X-kromosomer, og gutter har ett X- og ett Y-kromosom.
Fordi det muterte genet som forårsaker Rett syndrom ligger på X-kromosomet, har kvinner to ganger muligheten til å utvikle en mutasjon i en av deres X-kromosomer. Kvinner med Rett syndrom har vanligvis ett mutert X-kromosom og et normalt X-kromosom. Bare ett X-kromosom i en gitt celle forblir aktiv gjennom hele livet, og celler bestemmer tilfeldig hvilket X-kromosom som vil forbli aktivt. Hvis cellene har et aktivt mutert gen oftere enn det normale genet, vil symptomene på Rett syndrom være mer alvorlige. Denne tilfeldige prosessen gjør at de fleste kvinner med Rett-syndrom kan overleve spedbarn.
Fordi de fleste gutter bare har ett X-kromosom, blir dette ikke dempet av nærværet av et sekund når dette genet blir mutert for å forårsake Rett-syndrom. , normalt X-kromosom. Som et resultat er mange menn med Rett-syndrom dødfødte eller lever ikke før spedbarnsalderen. 6,9
Noen gutter med Rett-syndrom lever imidlertid tidligere spedbarn, sannsynligvis av en av tre grunner:
- Mosaikk (uttalt moh-ZEY-uh-siz-uhm), en tilstand der individuelle celler i samme person har en annen genetisk sammensetning. Dette betyr at noen av X-kromosomgenene i en guttes kropp har Rett-mutasjon, og noen gener ikke har mutasjonen. Når en lavere prosentandel av gener har Rett-syndrom-mutasjon, er ikke symptomene like alvorlige.
- En gutt kan ha to X-kromosomer og ett Y-kromosom (Klinefelter syndrom). Bare ett X-kromosom vil være aktivt i hver celle, så hvis en X bærer en mutasjon i MECP2, vil alvorlighetsgraden av symptomene avhenge av hvordan mange celler har at mutanten X er aktiv i kroppen.
- Den genetiske mutasjonen er mindre alvorlig enn den for andre former for Rett syndrom-mutasjoner.9
Duplisering av MECP2-genet kan forekomme hos gutter og påvirker intellektuell og fysisk funksjon.