Lamotrigine-utfordring etter hudutslett. En kombinert studie av åpne saker og en metaanalyse Revista de Psiquiatría y Salud Mental (engelsk utgave)

Innledning

Lamotrigin representerer et gyldig alternativ for behandling av bipolar lidelse.1 Pasienter med bipolar lidelse tilbringer nesten 40% av livet i en depressiv fase, og de viktigste effektene av lamotrigin ligger i forebygging av bipolar depresjon.2 Andre fordeler med lamotrigin inkluderer god toleranse, gunstig kognitiv profil og pasientoverholdelse.3 Denne profilen er spesielt nyttig for bipolare pasienter, gitt deres lave overlevelsesgrad.4 Imidlertid har bruken av den vært begrenset på grunn av risikoen for potensielt alvorlige dermatologiske reaksjoner, hovedsakelig Stevens – Johnson syndrom og giftig epidermal nekrolyse.5 De kjente risikofaktorene for denne typen reaksjon inkluderer rask doseøkning, samtidig bruk av valproinsyre, tidligere utslett assosiert med antikonvulsiva, kvinner og yngre enn 13 år.6,7 Når introdusert med standard gradvis økning i I dosering har frekvensen av alvorlige hudreaksjoner med lamotrigin vært synkende fra 1% til 0,1-0,01%. 8 Imidlertid har frekvensen av godartede hudreaksjoner ikke endret seg, og forblir mellom 8% og 11% .9 Utseendet til en godartet hudreaksjon utslett er et problem for klinikere, som har få terapeutiske alternativer til rådighet som er effektive med bipolar depresjon. For å unngå denne bivirkningen er det identifisert en rekke forholdsregler for pasienter som starter behandlingen med lamotrigin, 10 uten å ha klart å redusere utseendemengden, som vist i en nylig randomisert studie.11 Gjeninnføring av lamotriginbehandling med en langsommere dosetitrering er en strategi som vanligvis brukes når utslett vises. Dette begynner vanligvis med 5 mg / dag, så lenge bruken er klinisk berettiget. Imidlertid er det ingen store studier som har identifisert spesifikke og pålitelige markører, som vil gjøre det mulig å forutsi svikt eller suksess med denne strategien på forhånd. I denne studien ble noen markører detaljert som forutsier bivirkninger når lamotriginbehandling gjeninnføres etter utslett. Dette ble oppnådd gjennom en studie av åpne saker og en gjennomgang av eksisterende litteratur.

MethodCase series

Etter en utvaskingsperiode på 5 halveringstider med tidligere psykotrope medisiner tatt av deltakeren, ble lamotriginbehandling startet for å vurdere dens effektivitet og toleranse ved behandling av type I og II bipolar lidelse. Deltakerne var i alderen 18 til 57 år og overholdt DSM-IV-kriteriene for type I og II bipolar lidelse. I tillegg var de i en depressiv eller blandet fase av lidelsen. Forstyrrelsen ble bekreftet ved hjelp av det kliniske intervjuet med DSM-IV. Pasienter hadde en verdi ≥20 på Hamilton Rating Scale for Depression (17 items) 12 og en verdi ≤12 på Young Mania Rating Scale.13 Eksklusjonskriterier inkluderte å ha en annen akse I-diagnose, tilstedeværelse av en større depressiv episode som varte i 12 måneder, rusmiddelbruk eller avhengighetsforstyrrelse (DSM-IV) (unntatt nikotin) eller annen klinisk signifikant medisinsk sykdom. Studien ble godkjent av den lokale etiske komiteen og utført i samsvar med standardene for god klinisk praksis. Informert samtykke ble innhentet fra hvert individ før han eller hun ble inkludert i studien.

Inntak av benzodiazepiner var ikke tillatt i løpet av utvaskingsperioden. Pasienter med bipolar lidelse som utviklet utslett innen 4 måneder etter at behandlingen med lamotrigin startet, ble identifisert prospektivt i løpet av 2010 på en poliklinisk psykiatrisk avdeling. For å vurdere intensiteten av utslettet ble en 5-punkts skala brukt, basert på intensiteten og plasseringen av utbruddet (Tabell 1). 14

I fig. 1 er det noen eksempler på utslettlesjoner iht. deres alvorlighetsgrad.I begge tilfeller ble alvorlighetsgraden av utbruddet kontrastert med den potensielle fordelen med lamotrigin. Informert samtykke ble innhentet fra hver av pasientene som ble ansett som passende for gjeninnføring av lamotrigin. Tilfeller av grad 3–5 lesjoner ble ekskludert på grunn av muligheten for å utvikle Stevens – Johnsons syndrom eller epidermal nekrolyse. I tilfelle godartede lesjoner (grad 1) ble det gjort et forsøk på å forbedre utslett ved å redusere lamotrigindosen. Hvis det ikke var noen forbedring, ble legemidlet avviklet og muligheten for å gjeninnføre behandlingen senere ble foreslått. Minst to uker måtte gå etter forbedringen av utslett før behandling på nytt kunne forsøkes. På dette tidspunktet begynte behandlingen med en lamotrigindose på 5 mg daglig, eller 5 mg annenhver dag for pasienter med samtidig behandling med valproinsyre. Den daglige dosen ble økt med 5 mg annenhver uke til en dose på 25 mg / dag ble nådd, på hvilket tidspunkt titrering ville fortsette i henhold til produsentens instruksjoner.15 En pasient fulgte ikke planen for gjeninnføring av behandlingen riktig (titrering raskere enn instruert) Likevel ble denne pasienten inkludert i analysen. For å analysere forbedring med lamotrigin ble skalaen for klinisk global inntrykk-forbedring (CGI-I) brukt. 16

Gjennomgang av litteratur om Lamotrigine rechallenge studier eller studier

Et søk på Medline ble utført med nøkkelordene «lamotrigin» og «utslett» (n = 240). Sammendragene ble gjennomgått for å identifisere de studiene der lamotrigin ble gjeninnført etter at utslett dukket opp, ved å bruke dosetitrering enn i begynnelsen plan (n = 8). I tillegg ble referansene i de indikerte studiene gjennomgått (n = 4). Data hentet fra de nevnte publikasjonene ble evaluert og utbruddene ble klassifisert i henhold til skalaen i tabell 1. Data innhentet fra denne litteraturgjennomgangen ble kombinert med gjeldende case-serie for å danne en metaanalyse. En post hoc-analyse ble utført for å vurdere om risikoen for utslett ved gjeninnføring av lamotriginbehandling etter et utbrudd var assosiert med alvorlighetsgraden av utbruddet eller med intervallet mellom det første utbruddet og gjenoppfordringen.

ResultsCase series

Av de 80 pasientene som ble behandlet med lamotrigin for bipolar lidelse type I eller II, utviklet 15 (18,75%) hudutslett i løpet av de to månedene etter behandlingen; 10 av disse pasientene gjennomgikk en lamotriginutfordring. Den nye utfordringen ga uønskede resultater hos 2 pasienter: 1 utviklet alvorlig grad 4 utslett og den andre utviklet skjellende grad 3 utslett. Ingen pasienter utviklet Stevens – Johnsons syndrom eller epidermal nekrolyse under innledende behandling eller lamotrigin-utfordring (tabell 2).

De 5 pasientene som ikke gjennomgikk en lamotrigin-oppfordring, kom seg spontant fra utslett etter at dosen var redusert (n = 1), etter at de ble byttet til et annet medikament (n = 2) eller etter at de nektet å fortsette behandling (n = 1). Utslettens alvorlighetsgrad hos pasienter som gjennomgikk gjenoppfordringen svingte mellom grad 1 og 2 (gjennomsnitt = 1,75). De 2 pasientene som gjennomgikk gjenoppfordring med ugunstige resultater hadde utslett av grad 3. Videre presenterte de igjen etter potensiell alvorlig blærende hudutslett på rygg og ansikt, i tillegg til feber, eosinofili og slimete blemmer i munnhulen, som avtok etter kortikosteroidbehandling og seponering av lamotrigin. Av pasientene som gjennomgikk gjenoppfordring, rapporterte 37,5% forbedring etterpå. Disse pasientene oppnådde også resultater på 1 og 2 (forbedring og mye forbedring) i forhold til baseline etter lamotrigin-gjenoppfordring i metaanalysen.

Vi gjenfunnet 69 tilfeller hentet fra de 12 publikasjonene der en lamotrigin-utfordring ble utført etter utslett (tabell 3). 17–22

I 18% av tilfellene dukket det opp en hudreaksjon etter at behandlingen ble gjeninnført. Avbrytelse løste disse reaksjonene, men det ble ikke rapportert om alvorlige reaksjoner av grad 4 eller 5 som antydet Stevens – Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. Flertallet var tilbakevendende eller potensielle tilfeller, mens 4 av dem var enkeltsaksstudier. 19,21,23,24 I 30% av tilfellene ble lamotrigin gjeninnført i en dose høyere enn 5 mg / dag, på grunn av opprinnelig høye verdier i startdoser på mer enn 200 mg / dag den første uken. Frekvensen av positive resultater i disse tilfellene var ikke forskjellig fra den som ble funnet i rechallenge med 5 mg / dag (henholdsvis 83% vs 89%). Forholdet mellom risikoen for utslett under påfyllingen og venteintervallet, så vel som den mellom risikoen og utslettens alvorlighetsgrad, ble studert med en post hoc-analyse. Dette inkluderte tidligere publiserte tilfeller som var passende for analysen, hentet fra litteraturgjennomgangen (n = 26 for alvorlighetsgrad, n = 48 for intervall). Frekvensen av positive resultater for gjenoppfordring etter et godartet utslett (grad 1) var 100%. For utslett av grad 2 og 3 var tilbakefallene like hverandre (henholdsvis 31,25% og 33,3%). Et innledende grad 3-utslett hadde en tilbakefall på 66,7% (tabell 4).

De to aktuelle tilfellene som gjennomgikk gjenoppfordring etter en grad 3-utslett, viste ingen gunstig utvikling. I stedet dukket det opp et mer alvorlig utslett med blemmer på ryggen, ansiktet og i munnhulen, som avtok etter at de to pasientene avbrøt behandlingen.

Når det gjelder sammenhengen mellom utslett ved tilbakefall og intervallet mellom seponering av behandlingen og gjeninnføring av behandling med lamotrigin, indikerte resultatene at jo kortere intervall, jo høyere er risikoen for tilbakefall (fig. 2).Denne effekten ble spesielt signifikant når lamotrigin ble gjeninnført på mindre enn 2 uker, sammenlignet med gjeninnføring etter 4 uker (46% mot 2%, P = .001) (Tabell 5).

Diskusjon

Resultatene av denne studien støttet ideen om titrering av lamotrigin-gjenoppfordring etter utslett ved bruk av lavere doser. I tilfelle hudreaksjoner av grad 1, kan den siste dosen reduseres med 25–50 mg, med overvåking til utslett avtar. Etterpå kunne titrering fortsette med økende doser til klinisk stabilisering var nådd. Hvis utslettet ikke avtok, kan du avbryte lamotrigin og sette doseringen på nytt i et lavere tempo etter et intervall på 4-6 uker uten at det ser ut til hudutslett. I tilfelle av grad 2 hudutslett, kan du følge den forrige planen med større forholdsregler angående varigheten av en hudreaksjon. For mer alvorlige utslett (som grad 3 eller 4), anbefales ikke oppfordring, slik det ble vist i tilfellene til de to pasientene i denne studien med dårlig utvikling. Post hoc-analyser antydet at det å vente 4–6 uker etter forbedring av utslett, før behandling med lamotrigin gjeninnføres, er et alternativ som gir mer sikkerhet sammenlignet med mindre konservative rapporter.10 Hvis det er nødvendig å fortsette med lamotriginbehandling til tross for utslett, kunne velge å kombinere lamotrigin med riluzole23 eller med valproat. 19,25 Riluzole og lamotrigin hemmer glutamat ved å blokkere natriumkanaler. Førstnevnte er studert i resistent depresjon og som erstatning for lamotrigin etter alvorlig utslett. Kombinasjonen av lamotrigin og en enzyminhibitor gjør det mulig å redusere lamotriginnivået mens man beholder dets terapeutiske effektivitet. Et annet alternativ som kan brukes før seponering av lamotrigin i tilfelle utslett, er å konsultere en hudlege med erfaring i denne typen utbrudd, etter et rimelig intervall på 48–72 timer. Imidlertid, hvis konsultasjonen blir forsinket enda mer, risikerer pasienten å forverre utslettlesjonene. På dette tidspunktet anbefales det at pasienten benytter seg av de andre alternativene, som å gjenoppta behandlingen med en lavere dose eller å avbryte behandlingen og gjeninnføre den 2–4 uker senere. Når det gjelder behandling av utslett med kortikosteroider, kan de forverre den depressive eller blandede tilstanden til bipolar lidelse, og dermed gjøre det tilrådelig å unngå dem så mye som mulig.26

Etiske avsløringer

Beskyttelse av mennesker og dyr. Forfatterne erklærer at prosedyrene som følges samsvarer med de etiske standardene til den ansvarlige eksperimentkomiteen for mennesker og er i samsvar med World Medical Association og Helsinki-erklæringen. Konfidensialitet. Forfatterne erklærer at de har fulgt protokollene til deres arbeidssenter angående publisering av pasientdata, og at alle pasienter som inngår i studien mottok tilstrekkelig informasjon og ga sitt informerte samtykke skriftlig til å delta i studien. Rett til personvern og informert samtykke. Forfatterne erklærer at ingen pasientdata vises i denne artikkelen.

Interessekonflikt

Forfatterne har ingen interessekonflikter å erklære.