1980-tallet Rediger
Mellom 1985 og 1990 fikk Dern kritikerroste for sine opptredener i Mask, Blue Velvet og Wild at Heart – de to sistnevnte ble regissert av David Lynch – som startet et langvarig samarbeid mellom Dern og Lynch. Derns hovedrolle i Blue Velvet ble allment ansett som hennes gjennombruddsprestasjon.
1990-tallet Rediger
Dern kom også til audition for den ikoniske rollen som Clarice Starling i The Silence of the Lambs (1991) , men mistet rollen på grunn av studioets skepsis til hennes berømmelsesnivå på den tiden. I 1992 ble Dern og hennes mor, Ladd, den første moren og datteren som ble nominert til Oscar-utdelingen for å spille i den samme filmen for sine opptredener i Rambling Rose – Ladd fikk nominasjon for beste kvinnelige birolle, mens Dern mottok en for beste skuespillerinne. . Dern spilte rollen som Dr. Ellie Sattler i Steven Spielbergs film Jurassic Park fra 1993. Samme år kontaktet Clint Eastwood skuespillerinnen for filmen A Perfect World. Hun spilte hovedrollen i Alexander Paynes regidebutfilm Citizen Ruth. Dern’s mor opptrer i cameo og spiller Dern’s character’s mor, med Dern’s karakter som skriker over en vold av mishandling mot henne.
I 1997 ble Dern omtalt i Widespread Panic’s musikk video til sangen deres, «Aunt Avis», som ble regissert av Dern sin daværende kjæreste og fremtidige forlovede, Billy Bob Thornton. I 1998 spilte Dern med i TV-filmen The Baby Dance, som hun mottok en nominasjon for Golden Globe-prisen for beste skuespillerinne – Miniseries eller TV-film. Mens hun daterte Thornton i 1999, ble hun kastet som hans kjærlighetsinteresse i filmen Daddy and Them, som også inkluderer Diane Ladd. Dern dukket også opp i Joe Johnstons film October Sky.
2000sEdit
Dern på Civic Center Park i 2008
I 2000 oppfordret Robert Altman Dern’s talenter til å spille en Champagne-elskende tante i sin Texas-baserte komedie Dr. T & kvinnene. Hun spilte med i Within These Walls og Arthur Millers Focus. Hun hadde en mindre rolle i Jurassic Park III, og var birolle i filmen I Am Sam. Hun spilte i 2002-filmen Damaged Care og 2004-filmen We Ikke bor her lenger. Dern spilte hovedrollen i 2005-filmen Happy Endings, og samme år dukket hun opp i filmen The Prize Winner of Defiance, Ohio.
I 2006 gjenforente Dern med David Lynch for Inland Empire, og i samme år portretterte Dern en birolle i Lonely Hearts. Mike White, kjent for å skrive School of Rock and The Good Girl, hyret Dern til sin debut i regi i 2007, komedien med tittelen Year of the Dog, og med Molly Shannon, John C. Reilly og Peter Sarsgaard i hovedrollene. I 2008 spilte Dern som Florida utenriksminister Katherine Harris i Recount, for hvilken hun vant Golden Globe-prisen for beste kvinnelige birolle – serie, miniserie eller TV-film. Året etter ble Dern sett i det uavhengige dramaet Tenderness, og i 2010 dukket hun opp i Little Fockers, og portretterte Prudence, en grunnskoleleder.
Dern har gjort mye arbeid på TV, spesielt Afterburn, for som hun mottok en Golden Globe-pris for beste skuespillerinne i en miniserie eller film. Hun gjestespil på The West Wing, var en stemme på King of the Hill, og var en lesbisk som lokker Ellen DeGeneres ut av skapet i den berømte 1997 «The Puppy Episode» av TV-serien Ellen. Dern avslørte 24. april 2007 av DeGeneres talkshow og avslørte at hun ikke jobbet i mer enn ett år etter utseendet i episoden på grunn av tilbakeslag, men likevel kalte det en «ekstraordinær opplevelse og mulighet.»
2010sEdit
Dern i 2009 ved en seremoni for Mary Steenburgen å motta en stjerne på Hollywood Walk of Fame.
1. november 2010 mottok hun den 2.420. stjernen på Hollywood Walk of Fame. Hennes foreldre, Diane Ladd og Bruce Dern, var også presentert med stjerner. I oktober 2011 spilte Dern i en ny HBO-TV-serie med tittelen Enlightened. Dern spilte Amy Jellicoe, en «helse- og skjønnhetsansvarlig som kommer tilbake fra et tilbaketrekning etter nedsmelting for å plukke bitene av hennes ødelagte liv.» førte manusforfatter Mike White tilbake til TV-arbeid etter at han hadde hatt en egen jobbssmelting. Dern mottok sin tredje Golden Globe-pris for sin opptreden. i serien.
Dern spilte hovedrollen i den psykologiske dramafilmen The Master. Hun spilte sammen med Reese Witherspoon i Jean-Marc Vallées biografiske dramafilm Wild, som hun mottok en Oscar for beste nominasjon til kvinnelig birolle. I 2017 gikk Dern på nytt med både Witherspoon og Vallée for HBO-miniserien Big Little Lies i 2017, og vant hennes første Primetime Emmy-pris for enestående birolle i en begrenset serie eller film for hennes portrettering av Renata Klein.Samme år dukket hun opp i David Lynchs vekkelse av Twin Peaks for Showtime og i Rian Johnsons romopera-film Star Wars: The Last Jedi som viseadmiral Amilyn Holdo.
I 2018 portretterte Dern en hovedrolle i The Tale, en selvbiografisk spillefilm skrevet og regissert av Jennifer Fox. Filmen hadde premiere på Sundance Film Festival 2018 20. januar 2018 og senere på HBO 26. mai 2018. I 2019 dukket Dern opp i Noah Baumbachs Marriage Story sammen med Scarlett Johansson og Adam Driver, og portretterte Marmee March i Greta Gerwig «s filmatisering av Little Women, som også spiller Saoirse Ronan, Emma Watson, Florence Pugh, Timothée Chalamet, Meryl Streep og Chris Cooper. For sin opptreden i Marriage Story fikk Dern Oscar-prisen for beste kvinnelige birolle, BAFTA-prisen for beste skuespillerinne i en birolle, SAG-prisen for prestasjoner av en kvinnelig skuespiller i en birolle, og Golden Globe-prisen for beste birolle Skuespillerinne – Film.
Dern vil gjengi rollen som Ellie Sattler i Jurassic World: Dominion, som er satt til en utgivelse i 2022.