Lovastatin (Norsk)

Compactin og lovastatin, naturlige produkter med en kraftig hemmende effekt på HMG-CoA-reduktase, ble oppdaget på 1970-tallet, og ble tatt i klinisk utvikling som potensielle legemidler for å senke LDL-kolesterol. .

I 1982 ble det gjennomført noen småskala kliniske undersøkelser av lovastatin, et polyketid-avledet naturprodukt isolert fra Aspergillus terreus, hos svært høyrisikopasienter, hvor dramatiske reduksjoner i LDL-kolesterol ble observert, med svært få bivirkninger. Etter at de ytterligere dyresikkerhetsstudiene med lovastatin ikke viste noen toksisitet av typen man antar å være assosiert med compactin, fortsatte kliniske studier.

Forsøk i stor skala bekreftet effektiviteten av lovastatin. Observert toleranse fortsatte å være utmerket, og lovastatin ble godkjent av den amerikanske FDA i 1987. Det var den første statinen som ble godkjent av FDA.

I 1998 la FDA et forbud mot salg av kosttilskudd avledet. fra rød gjærris, som naturlig inneholder lovastatin, og hevder at produkter som inneholder reseptbelagte midler, krever medisingodkjenning. Dommer Dale A. Kimball fra USAs distriktsrett for distriktet Utah, innvilget en innstilling fra Cholestins produsent, Pharmanex, om at byråets forbud var ulovlig i henhold til lov om helse og utdanning i kosttilskudd fra 1994 fordi produktet ble markedsført som kosttilskudd, ikke et medikament.

Målet er å redusere overskytende nivåer av kolesterol til en mengde som samsvarer med normal kroppsfunksjon. Kolesterol biosyntetiseres i en serie med mer enn 25 separate enzymatiske reaksjoner som i utgangspunktet involverer tre suksessive kondensasjoner av acetyl-CoA-enheter for å danne seks-karbonforbindelsen 3-hydroksy-3-metylglutarylkoenzym A (HMG CoA). Dette reduseres til mevalonat og omdannes deretter i en serie reaksjoner på isoprenene som er byggesteiner av squalen, den umiddelbare forløperen til steroler, som sykler til lanosterol (en metylert sterol) og videre metaboliseres til kolesterol. En rekke tidlige forsøk på å blokkere syntesen av kolesterol resulterte i midler som inhiberte sent i den biosyntetiske banen mellom lanosterol og kolesterol. Et viktig hastighetsbegrensende trinn i banen er på nivået av det mikrosomale enzymet som katalyserer omdannelsen av HMG CoA til mevalonsyre, og det har blitt ansett å være et hovedmål for farmakologisk intervensjon i flere år.

HMG CoA-reduktase forekommer tidlig i den biosyntetiske banen og er blant de første forpliktede trinnene til kolesterolformulering. Inhibering av dette enzymet kan føre til akkumulering av HMG CoA, et vannløselig mellomprodukt som da er i stand til å lett metaboliseres til enklere molekyler. Denne inhiberingen av reduktase ville føre til akkumulering av lipofyliske mellomprodukter med en formell sterolring.

Lovastatin var den første spesifikke hemmeren av HMG CoA-reduktase som fikk godkjenning for behandling av hyperkolesterolemi. Det første gjennombruddet i arbeidet med å finne en potent, spesifikk, konkurransedyktig hemmer av HMG CoA-reduktase skjedde i 1976, da Endo et al. rapporterte oppdagelsen av mevastatin, en høyt funksjonalisert soppmetabolitt, isolert fra kulturer av Penicillium citrium.

BiosynthesisEdit

Biosyntese av lovastatin skjer via en iterativ type I polyketidesyntase (PKS) -vei. De seks gener som koder for enzymer som er essensielle for biosyntese av lovastatin, er lovB, lovC, lovA, lovD, lovG og lovF. Syntesen av dihydromonacolin L krever totalt 9-malonyl Coa. Den fortsetter i PKS-banen til den når (E) en heksaketid, hvor den gjennomgår en Diels-Alder-syklusbelastning for å danne de smeltede ringene. Etter syklisering fortsetter den gjennom PKS-banen til den når (I) en nonaketide, som deretter gjennomgår frigjøring fra LovB gjennom tioesterasen kodet av LovG. Dihydromonacolin L, (J), gjennomgår deretter oksidasjon og dehydrering via en cytokrom P450 oksygenase kodet av LovA for å oppnå monacolin J, (L).

MT-domenet fra lovB er aktivt i omdannelsen av (B) til (C) når den overfører en metylgruppe fra S-adenosyl-L-metionin (SAM) til tetraketidet (C). På grunn av det faktum at LovB inneholder et inaktivt ER-domene, kreves LovC i spesifikke trinn for å oppnå fullt reduserte produkter. Domeneorganisasjonen til LovB, LovC, LovG og LovF er vist i figur 2. Det inaktive ER-domenet til lovB er vist med en oval og der LovC virker i trans til LovB vises med en rød rute.

I en parallell vei syntetiseres diketidsidekjeden av lovastatin av et annet høyt reduserende type I polyketidsyntaseenzym kodet av LovF. Til slutt er sidekjeden, 2-metylbutyrat (M) kovalent bundet til C-8 hydroksygruppe av monakolin J (L) ved en transesterase kodet av LovD for å danne lovastatin.

Total synteseEdit

En stor del av arbeidet med syntesen av lovastatin ble utført av M. Hirama på 1980-tallet. Hirama syntetiserte compactin og brukte et av mellomproduktene for å følge en annen vei for å komme til lovastatin. Den syntetiske sekvensen er vist i skjemaene nedenfor. Γ-lakton ble syntetisert ved bruk av Yamada-metodikk startende med glutaminsyre. Laktonåpning ble utført ved bruk av litiummetoksid i metanol og deretter silylering for å gi en separerbar blanding av utgangslakton og silyleter. Silyleteren ved hydrogenolyse etterfulgt av Collins-oksidasjon ga aldehydet. Stereoselektiv fremstilling av (E, E)-dien ble oppnådd ved tilsetning av trans-crotylfenylsulfonanion, etterfulgt av bråkjøling med Ac20 og påfølgende reduktiv eliminering av sulfonacetat. Kondensering av dette med litiumanion av dimetylmetylfosfonat ga forbindelse 1. Forbindelse 2 ble syntetisert som vist i skjemaet i den syntetiske fremgangsmåten. Forbindelser 1 og 2 ble deretter kombinert sammen ved bruk av 1,3 ekv. Natriumhydrid i THF etterfulgt av tilbakeløp i klorbenzen i 82 timer under nitrogen for å få enonen 3.

Enkle organiske reaksjoner ble brukt for å komme til lovastatin som vist i skjemaet.

• Kolesterol biosyntetisk vei

• HMG CoA reduktasereaksjon

• Biosyntese ved bruk av Diels-Alder-katalysert syklisering

• Biosyntese ved å bruke bredt spesifikk acyltransferase

• Syntese av forbindelser 1 og 2

• Komplett lovastatinsyntese