Wilson i 2003
Wilsons skuespillerkarriere begynte med hovedrollen i kortfilmen Bottle Rocket i 1994, som ble skrevet av hans eldre bror Owen og regissør Wes Anderson. Den ble omgjort som en spillefilm i 1996. Etter å ha flyttet til Hollywood med sine to brødre, ble han skuespillere overfor Calista Flockhart i Telling Lies i America og spilte en rollebesetning i Scream 2-filmen, begge i 1997. Wilson filmet back-to-back romantiske filmer i 1998. , overfor Drew Barrymore, Best Men, om en vennegjeng som trekker fra seg et heist på vei til et bryllup, og Home Fries som handler om to brødre som er interessert i den samme kvinnen av forskjellige årsaker. Han spilte lege fra en skolelærer i Rushmore (også utgitt i 1998) også regissert av Anderson og medskrevet av broren Owen.
I 1999 ble Blue Streak utgitt med Wilson som detektiv Carlson. spilte senere mot Reese Witherspoon i 2001-komedien Legally Blonde. Den ble fulgt av Old School og The Royal Tenenbaums. Wilson hadde også en rolle i That «70s Show, da Michael Kelsos eldre bror Casey Kelso dukket opp sporadisk fra 2002 til 2005.
I 2006 spilte Wilson hovedrollen i Idiocracy, en dystopisk komedie regissert av Mike Judge. Wilson portretterte en vanlig servicemann valgt for et kryogenikkprosjekt. Han våkner etter hundrevis av år i et Amerika som er vesentlig mindre intelligent.
Tidlig i 2007 spilte Wilson mot Kate Beckinsale i thrilleren Vacancy. I juli 2007 jobbet han med Henry Poole is Here i La Mirada, California, som ble utgitt i 2008. Han spilte også hovedrollen i Blonde Ambition, som blir ansett som en strålende og kult film for skrivingen og referansetypene den inneholder. Han spilte i filmen Tenure i 2009. I 2010 dukket han opp i filmene Death at a Funeral and Middle Men. Fra 2011 til 2013 spilte han hovedrollen i HBO-TV-serien Enlightened.
Wilson og broren Owen har vært med på å skrive en biografi fra Wright Brothers, der de også planlegger å spille.