Begrepet mastcelle-aktiveringssykdom (MCAD) betegner en samling lidelser preget av (1) akkumulering av patologiske mastceller i potensielt ethvert eller alle organer og vev og / eller (2) avvikende frigjøring av variable undergrupper av mastcelleformidlere. Det er foreslått en klassifisering som skiller mellom flere typer og underklasser av MCAD (tabell 1). Den tradisjonelt anerkjente underklassen betegnet systemisk mastocytose (SM) inkluderer lidelser preget av visse patologiske immunhistokjemiske og mutasjonsfunn (WHO-kriteriene; Tabell 2;) som er delt inn i flere undertyper (Tabell 1). På den annen side presenterer mastcelle-aktiveringssyndrom (MCAS) et komplekst klinisk bilde av flere mastcellemediatorinduserte symptomer, manglende oppfyllelse av WHO-kriteriene for diagnose av SM, og ekskludering av relevante differensialdiagnoser. Symptomer observert hos pasienter med MCAS er små, om noen, forskjellige fra de som er sett hos pasienter med SM. Pasienter presenterer variable og ofte svingende mønstre av symptomer (tabell 3;) som er avhengig av vevssvaret på mastcellemediatorer som frigjøres både spontant og som respons på utløsende stimuli.
En sjelden variant av MCAD er mastcelleleukemi (MCL; tabell 1). Denne aggressive mastcelleneoplasmen er definert av økt antall mastceller i beinmargsflekker (≥20%) og ved sirkulerende mastceller (gjennomgått i). Pasienter lider vanligvis av raskt progressiv organopati som involverer lever, beinmarg og andre organer. Benmargen viser vanligvis en diffus, tett infiltrasjon med mastceller. I typisk MCL utgjør mastceller mer enn 10% av blodleukocytter. I en mindre pasientgruppe forekommer pancytopeni og mastceller utgjør mindre enn 10% (aleukemisk variant av MCL). Prognosen i MCL er dårlig. De fleste pasienter overlever mindre enn 1 år og reagerer dårlig på cellegiftende medisiner eller cellegift.
Mastcelleaktiveringssykdom generelt har lenge vært antatt å være sjelden. Imidlertid, selv om SM og MCL som definert av WHO-kriteriene virkelig er sjeldne, antyder nylige funn at MCAS er en ganske vanlig lidelse. Bevis har blitt presentert for en kausal involvering av patologisk aktive mastceller, ikke bare i patogenesen av SM og MCAS, men også i etiologien til idiopatisk anafylaksi, interstitiell blærebetennelse, noen undergrupper av fibromyalgi og noen undergrupper av irritabel tarmsyndrom.
Patogenese
Mutasjoner i kinaser (spesielt i tyrosinkinase-settet) og i enzymer og reseptorer (JAK2, PDGFRα, RASGRP4, Src-kinaser, c-Cbl-kodet E3 ligase, histamin H4-reseptor) som er avgjørende involvert i reguleringen av mastcelleaktivitet har blitt identifisert som nødvendig for å etablere en klonal mastcellepopulasjon, men andre abnormiteter som ennå ikke er bestemt må tilsettes for utvikling av en klinisk symptomatisk sykdom (; ytterligere referanser deri). Observasjonene om at den samme KIT-mutasjonen (f.eks. D816V) kan assosieres med både god prognose og progresjon til avansert sykdom, og at D816V-mutasjonen også har blitt oppdaget hos friske forsøkspersoner fremhever den potensielle rollen til andre faktorer i å bestemme progresjon / utfall. av sykdommen. Nylige funn tyder på at de immunhistokjemiske og morfologiske endringene som utgjør WHO-kriteriene for SM (dannelse av mastcelleklynger; spindelformet morfologi av mastceller; uttrykk for CD25 på mastceller; tabell 2) er årsaksrelatert til og spesifikk for forekomsten av en mutasjon i kodon 816 av tyrosinkinase Kit i de berørte mastcellene. Et annet aspekt som begrenser den diagnostiske verdien av denne mutasjonen, er at Kit-mutanten D816V kan forsvinne under progresjon av SM (; egen upublisert observasjon). Til sammen antyder de nylige genetiske funnene at de klinisk forskjellige undertypene av MCAD (som omfatter SM, MCL og MCAS) bør betraktes mer nøyaktig som varierende presentasjoner av en vanlig generisk rotprosess av mastcelledysfunksjon enn som forskjellige sykdommer.
Klinisk diagnostikk
MCAD mistenkes først av klinisk grunnlag, basert på anerkjennelse av kompatible symptomer på mastcellemediator og, i noen, identifisering av typiske hudlesjoner. Den kliniske presentasjonen av MCAD er svært mangfoldig, siden symptomer både kan forekomme i praktisk talt alle organer og vev på grunn av både den utbredte distribusjonen av mastceller og den store heterogeniteten av avvikende mediatoruttrykkingsmønstre (tabell 3). Videre forekommer symptomene ofte tidsmessig forskjøvet, vokser og avtar over år til tiår. Symptomer manifesterer seg ofte først i ungdomsårene eller til og med barndommen eller i barndommen, men blir i ettertid bare anerkjent som MCAD-relatert. Kliniske trekk og kurs varierer sterkt og spenner fra veldig indolent med normal forventet levetid til svært aggressiv med reduserte overlevelsestider. Fysisk undersøkelse bør omfatte inspeksjon for et stort utvalg av typer hudlesjoner, testing for dermatografi (Dariers tegn) og palpering for hepatosplenomegali og lymfadenopati. En diagnostisk algoritme er vist i figur 1. Anerkjennelse av et mastcelleformidler-frigjøringssyndrom, dvs. et mønster av symptomer forårsaket av uregulert økt frigjøring av mediatorer fra mastceller, kan hjelpes ved bruk av en validert sjekkliste som viser klagekompleksene som skal vurderes. I tillegg til påvisning av den karakteristiske kliniske konstellasjonen av funn, må den undersøkes om nivåene av mastcellespesifikke mediatorer tryptase, histamin og heparin er forhøyet i blodet, om utskillelsen av histaminmetabolitten metylhistamin i urinen er økt, og om mastcelleaktivitetsrelatert eosinofili, basofili eller monocytose i blodet kan observeres. Andre nyttige markører som er ganske spesifikke for mastceller inkluderer serumchromograni n A (i fravær av hjerte- og nyresvikt, nevroendokrin kreft og protonpumpehemmere) og serum- og urinleukotrien- og prostaglandin-isoformer (f.eks. leukotrien E4, prostaglandin D2 og prostaglandin 9α, 11βPGF2). Sammen med en karakteristisk klinisk presentasjon kan unormale markører være av diagnostisk, terapeutisk og prognostisk relevans. Det forblir imidlertid urolig om demonstrasjon av en forhøyning av mastcelleaktivitetsmarkører er helt nødvendig for diagnose av MCAD fordi (1) mange tilstander (f.eks. Nedbrytende enzymer, komplekserende molekyler, vevs pH) kan dempe eller hindre spill-over av eksocytiserte mediatorer fra vev inn i blodet, (2) bare en håndfull av de mer enn 60 frigjørbare mastcelleformidlere kan påvises ved rutinemessige kommersielle teknikker, og (3) mediatorfrigivelsessyndrom kan skyldes en amplifikasjonskaskade av basofil, eosinofil og generelt leukocyttaktivering indusert ved frigjøring av bare noen få mastcelleformidlere som igjen, kanskje ikke kan påvises ved dagens teknikker.
Diagnostisk algoritme.
Når relevante differensialdiagnoser av en mastcelleaktiveringssykdom (tabell 4) som kan presentere mastcellemediator -induserte symptomer ved aktivering av normale mastceller (f.eks. allergi) eller som følge av ikke-mastcellespesifikk uttrykk for mediatorer (f.eks. nevroendokrin kreft) er ekskludert, årsaken til mastcelleformidlerens frigjøringssyndrom må ligge i ukontrollert økning i aktivitet av patologisk endrede mastceller. Pasienter med de fleste typer MCAD har ofte innledningsvis symptomfrie intervaller spredt mellom symptomatiske perioder. Over tid forkortes symptomfrie intervaller, og til slutt blir symptomene kroniske med intensitet som svinger, men med en generell trend mot stadig økende intensitet. I følge de foreslåtte reviderte diagnostiske kriteriene (tabell 2;) blir MCAD diagnostisert hvis enten begge hovedkriteriene eller ett hovedkriterium og minst ett mindre kriterium er oppfylt. Etter klinisk diagnose anbefales en benmargsbiopsi vanligvis fordi det på bakgrunn av gjeldende informasjon ikke kan forutsies om de genetiske endringene som induserer patologisk mastcelleaktivitet i berørte mastceller, ikke også har indusert forstyrrelser i hematopoietiske ikke-mastcellelinjer. SM på grunn av kodon 816-mutasjoner har vist seg å være assosiert med myeloide svulster (og, sjeldnere, med B-cellesvulster) ofte nok til å berettige rutinemessig biopsi når det er mistanke om SM (f.eks. Serumtryptasehøyde i henhold til WHO-kriteriene, hyppig uprovoserte anafylaktoide hendelser). Hyppigheten av oppdagelse av assosierte hematologiske svulster på margbiopsi på tidspunktet for diagnosen MCAS er fortsatt uklar, men etter vår erfaring virker det veldig lavt. Imidlertid er et biprodukt av margbiopsi at immunhistokjemisk analyse av prøven kan tillate klassifisering av mastcelleaktiveringssykdommen som SM definert av WHO-kriteriene eller som MCAS (tabell 2).I denne sammenheng må det tas i betraktning at på grunn av den typiske spredte fordelingen av mastcelleinfiltrasjon i beinene, kan en enkelt margebiopsi ikke finne systemisk mastocytose i margen omtrent en sjettedel av tiden.
Et aggressivt forløp av MCAD karakteriseres og defineres av organopati forårsaket av patologisk infiltrasjon av forskjellige organer av neoplastiske mastceller som induserer en svekkelse av organfunksjon. Organopati på grunn av mastcelleinfiltrasjon er indikert av funn som kalles C-funn: (1) signifikant cytopeni (r); (2) hepatomegali med nedsatt leverfunksjon på grunn av mastcelleinfiltrasjon, ofte med ascites; (3) splenomegali med hypersplenisme; (4) malabsorpsjon med hypoalbuminemi og vekttap; (5) livstruende nedsatt organfunksjon i andre organsystemer; (6) osteolyse og / eller alvorlig osteoporose med patologiske brudd. Urticaria pigmentosa-lignende hudlesjoner er vanligvis fraværende. I motsetning til MCL viser beinmargsflekken færre enn 20% mastceller (gjennomgått i). Mastcelleinfiltrasjon med organomegali men uten endedysdysfunksjon (hepatomegali, splenomegali, lymfadenopati, benmargforandringer) er et B-funn og kan forekomme i en subvariant av SM (ulmende SM) med høy mastcellebelastning.
Behandling av mastcelleaktiveringssykdommer
Hjørnesteinen i behandlingen er unngåelse av identifiserbare utløsere for mastcellens degranulering som dyregift, ekstreme temperaturer, mekanisk irritasjon, alkohol eller medisiner (f.eks. Aspirin, radiokontrastmidler , visse bedøvelsesmidler). Individuelle pasienter kan ha varierende toleransemønstre og unngåelseslister, men det er heller ikke uvanlig å ikke ha noen identifiserbare, pålitelige utløsere.
Medikamentell behandling av MCAD-pasienter er svært individualisert. Kurative terapier er ikke tilgjengelige, og hver MCAD-pasient bør behandles i samsvar med hans symptomer og komplikasjoner. Uavhengig av den spesifikke kliniske presentasjonen av MCAD, består evidensbasert terapi av utløsende unngåelse, antihistaminer og mastcellemembranstabiliserende forbindelser (grunnleggende terapi, tabell 5) supplert etter behov av medisiner rettet mot individuelle mastcellemediatorinduserte symptomer eller komplikasjoner ( symptomatisk terapi, tabell 5). De første antydningene om suksess med en gitt terapi blir vanligvis sett innen fire uker etter at passende dosering er oppnådd. Flere samtidige endringer i medisineringsregimet frarådes siden slike kan forstyrre identifikasjonen av den spesifikke behandlingen som er ansvarlig for en gitt forbedring (eller forverring). Ineffektive eller skadelige stoffer bør stoppes umiddelbart. Hvis symptomene er motstandsdyktige mot terapi, kan behandling med prednison, ciklosporin (cyklosporin A), lavdose metotreksat eller azatioprin, vurderes som et neste terapeutisk trinn mot reduksjon av mastcelleaktivitet og derved redusert mediatorfrigjøring. Nylig har anti-IgE-behandling med det humaniserte murine monoklonale antistoffet omalizumab lindret symptomer på MCAD med høy intensitet. Siden behandling med omalizumab har en akseptabel risiko-nytteprofil, bør det vurderes i tilfeller av MCAD-resistent mot evidensbasert behandling. Nylig er molekylært målrettet behandling av tyrosinkinasehemmere som imatinib mesylat, dasatinib og midostaurin undersøkt. Som med alle legemidler som brukes i terapi av MCAD, synes deres terapeutiske suksess å være sterkt avhengig av den enkelte pasient. I formelle studier på SM-pasienter, selv om kinasehemmere reduserte mastcellebelastningen som reflektert av histologisk normalisering i beinmarg og forbedrede laboratoriesurrogatmarkører, ble i beste fall bare delvis forbedring av mediatorrelaterte symptomer oppnådd. Imidlertid har imatinib og dasatinib i noen tilfeller vært betydelig effektive for å lindre symptomer. Til tross for potensielle signifikante bivirkninger av disse legemidlene, kan en terapeutisk prøve være berettiget i individuelle tilfeller på et tidlig stadium. Gitt at PI3K / AKT / mTOR er en av de nedstrøms signalveier som er oppregulert av aktivert Kit, kan mTOR-hemmere (for eksempel sirolimus, temsirolimus, everolimus) i teorien ha nytte i MCAD, men hittil er den ene prøven av denne forestillingen (everolimus i SM) viste ingen signifikant klinisk aktivitet.
En vanskelig situasjon er forekomsten av livstruende anafylaksi hos pasienter med MCAD. Hvis anafylaksi provoseres av et kjent allergen, spesielt hymenoptera gift, bør immunterapi vurderes med anerkjennelse av potensielle risikoer.Ved gjentatte livstruende anafylaktoide episoder er selvadministrering av adrenalin på forespørsel anbefalt som en passende tilnærming.
Hos pasienter med høykvalitetsvarianter av MCAD (tilstedeværelse av C-funn) og et progressivt klinisk kurs, anbefales cytoreduktive medikamenter og foreskrives sammen med medisiner av typen antimediator. Potensielle terapeutiske alternativer er interferon-α og 2-klorodoksyadenosin (2-CdA, kladribin). Interferon-α blir ofte kombinert med prednison og brukes ofte som førstelinjecytoreduktiv terapi for aggressiv SM. Det forbedrer SM-relatert organopati i en andel av tilfellene, men er forbundet med betydelige bivirkninger (f.eks. Influensalignende symptomer, myelosuppresjon, depresjon, hypotyreose), noe som kan begrense bruken i MCAD. PEGylert interferon-a har vist seg å være like effektivt som og mindre giftig enn den ikke-PEGylerte formen i noen kroniske myeloproliferative sykdommer, men det har ikke blitt studert spesifikt i MCAD. 2-klorodeoksyadenosin (2-CdA) er generelt reservert for siste valgsbehandling av pasienter med aggressiv SM som enten er ildfast eller intolerant mot interferon-α. Potensielle toksisiteter av 2-CdA inkluderer signifikant og potensielt langvarig myelosuppresjon og lymfopeni med økt risiko for opportunistiske infeksjoner. Pasienter som mislykkes med interferon-α- og 2-CdA-behandling er kandidater for eksperimentelle medikamenter. Imidlertid må slike terapeutiske manøvrer og deres potensielle gunstige effekter balanseres mot langsiktig risiko og alvorlige bivirkninger av disse terapiene (ofte immunsuppressive eller / og mutagene). Polykjemoterapi inkludert intensiv induksjonsregimer av den typen som brukes til behandling av akutt myeloid leukemi, samt høydoseterapi med stamcelleredning, representerer undersøkelsesmetoder begrenset til sjeldne, utvalgte pasienter. Det er rapportert at en rekke andre midler har in vitro-aktivitet mot i det minste noen MCAD-assosierte mutasjoner og kan ha en fremtidig rolle i behandlingen av denne sykdommen.
Det finnes foreløpig ingen verktøy for å forutsi hvilke spesifikke terapeutisk regime vil være optimalt for den enkelte MCAD-pasienten. Imidlertid, spesielt ved ikke-aggressiv sykdom (som består av det store flertallet av pasientene), kan man i det minste oppnå delvis forbedring med ett eller annet regime, og dermed er utøveren forpliktet til å fortsette med terapeutiske studier inntil ingen muligheter gjenstår. Til slutt, selv om kliniske studier i MCAD er sjeldne, må registrering av slike være en prioritet.