MEDSAFE (Norsk)

Publisert: Mai 1999

Sykdomsmodifiserende antireumatiske stoffer (DMARDs) Revmatoid artritt: fordeler og risikoer

Oppdatering av forskriver 18: 4-12
mai 1999

Dr Andrew Harrison, revmatolog, seniorlektor i medisin, Wellington School of Medicine, New Zealand

Revmatologer og allmennleger har et felles ansvar for pleie av pasienter med revmatoid artritt (RA) som tar sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler (DMARDs). Evaluering av en revmatolog anbefales innen 3 måneder etter at pasienten har utviklet symptomer på RA. Siden DMARDs kan være giftige, bør en risiko / nytte-analyse utføres før behandlingen påbegynnes. En metaanalyse har vist at metotreksat og sulfasalazin har relativt høy effekt og lav toksisitet, anti-malaria har moderat effekt og lav toksisitet, og intramuskulært gull har moderat effekt, men relativt høy toksisitet. Nåværende praksis favoriserer bruken av metotreksat, sulfasalazin og hydroksyklorokin (gitt som monoterapi eller i kombinasjon) fremfor andre stoffer som d-penicillamin, azatioprin og gullsalter.
Metotreksat: Bivirkninger – kvalme & stomatitt (vanlig), benmargsundertrykkelse, leversykdom & interstitiell lungebetennelse (sjeldnere men potensielt alvorlig). Overvåking – baseline CXR, CBC, LFT og serumkreatinin, gjenta CBC, LFT og serumkreatinin hver 4. – 8. uke.
Sulfasalazin: Bivirkninger – kvalme, hudutslett, Stevens-Johnsons syndrom, nøytropeni (2%) & aplastisk anemi. Overvåking – baseline CBC & LFT. Gjenta CBC hver 2. – 4. uke de første tre månedene, deretter hver tredje måned.
Hydroxychloroquine: Bivirkninger – kvalme, utslett, benmargsundertrykkelse, agranulocytose, aplastisk anemi, og hornhinne- og retinalskader ved høyere doser. Overvåking – baseline serumkreatin. Rutinemessig gjennomgang av en øyelege hver 6. til 12. måned hos de som tar > 6,5 mg / kg / dag og / eller eldre, de med nedsatt nyrefunksjon eller behandlingsvarighet over 10 år .

Forutsi RA-utfall viktig for optimal behandling
Fordelene inkluderer betennelsessuppresjon & minimering av funksjonstap
Enkeltmedisiner: fordeler og risiko
Sulfasalazin
metotreksat
antimalaria
gullforbindelser
azatioprin
D-penicillamin
syklosporin A
Relativ effekt og toksisitet av DMARDs
Behandlingsstrategier og kombinasjonsbehandling
Konklusjon

Denne artikkelen gjennomgår fordelene og risikoen ved sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler (DMARDs) tatt mot revmatoid artritt (RA). Mens revmatologer setter i gang DMARD-behandling, må allmennleger være klar over potensielle bivirkninger og dele ansvaret for å overvåke pasienter.

Forutsi RA-utfall som er viktig for optimal behandling

RA er en heterogen sykdom som kan gå godartet med lite eller ingen langsiktig funksjonstap, eller på den andre ytterpunkten, kan føre til alvorlig sykelighet med raskt tap av funksjon. RA forårsaker en økning i dødeligheten. Samlet sett er overlevelsen fra begynnelsen av RA lik koronararteriesykdom og Hodgkins lymfom.1 Siden tendensen til leddestruksjon er størst i de tidlige stadiene av sykdommen2, er det ønskelig å starte behandlingen så tidlig som mulig. På den annen side bør unødvendig eksponering av pasienter med sannsynligheten for et mer gunstig resultat for risikoen ved DMARD-behandling, om mulig unngås.

For å optimalisere intensiteten av behandlingen basert på individets sannsynlige utfall, skal forskrivningsbeslutninger ta i betraktning en vurdering av prediktorer for utfall.2 Tallrike prediktorer for uønsket utfall i RA er identifisert, inkludert høye markører for sykdomsaktivitet, seropositivitet for revmatoid faktor, tilstedeværelsen av en epitop delt av HLA DR1 og DR4, dårlig funksjonsstatus og radiografiske abnormiteter.3 Den enkeltes risikoprofil for ugunstig utfall er også verdifull for å avgjøre hvem som får lav toksisitetsterapi med sikte på symptomatisk lindring, og hvem som behandles aggressivt med et potensielt toksisk kombinasjonsregime på ett eller flere DMARDs, kortikosteroider og NSAIDs. Denne avgjørelsen overlates best til revmatologen. Siden skadepotensialet er størst i de tidlige stadiene av sykdommen, anbefales det at alle pasienter med mistanke om RA blir henvist til revmatolog for vurdering innen tre måneder etter at symptomene først ble utviklet.

Fordelene inkluderer betennelsesdemping & minimering av tap av funksjon

Verdien av en DMARD måles ved dens evne til å undertrykke inflammatorisk aktivitet over en lang tidsramme og dermed forbedre den daglige funksjonen, og evnen til å forhindre, redusere eller forsinke destruktive endringer som kan resultere i permanent tap av funksjon. En DMARD kan også være til fordel for pasienten ved å redusere behovet for andre medisiner, f.eks. kortikosteroider og NSAIDs, som kan ha et større potensial for toksisitet enn DMARD.4

I kliniske studier av DMARDs i RA, måles resultatet vanligvis etter klinisk (f.eks. antall ømme eller hovne ledd), laboratorium ( ESR, CRP) og radiografiske (f.eks. antall erosjoner) parametere.5 Av forskjellige årsaker er det vanlig å observere at omtrent 30% av pasientene i placebo-armen av slike studier viser en forbedring i kliniske parametere.6 Verdien av en DMARD kan derfor ikke vurderes tilstrekkelig med studier som ikke har placebo eller alternativ behandlingskontroll.

Enkeltmedisiner: fordeler og risiko

Med mindre annet er angitt, er anbefalingene for overvåking gitt i dette seksjonen er de fra American College of Rheumatology Clinical Guidelines Committee.7

Sulphasalazine

Placebokontrollerte studier har vist at sulfasalazin er et effektivt DMARD ved behandling av RA. I tillegg til å undertrykke markører for inflammatorisk aktivitet, har det vist seg å redusere utviklingen av erosive endringer på røntgen.

Mindre bivirkninger inkluderer kvalme, som ofte er forbigående de første dagene av behandlingen . Dette kan minimeres ved å introdusere stoffet i lave doser og øke til den vanlige vedlikeholdsdosen på to til tre gram daglig i et regime to ganger daglig (Salazopyrin-EN). Hudutslett, vanligvis makulopapulært og pruritisk, forekommer hos 4-5% av pasientene. Stevens-Johnson syndrom er rapportert. Reversibel oligospermi kan føre til redusert fruktbarhet. Mer alvorlige bivirkninger, inkludert potensielt dødelig nøytropeni eller aplastisk anemi, er sjeldne. Forekomsten av sulfasalazin-indusert nøytropeni er estimert til å være så høy som 2% hos pasienter med revmatoid artritt, men de fleste tilfeller er reversible ved seponering av legemidlet.8 Senter for overvåking av bivirkninger har 3 rapporter om leukopeni med sulfasalazin (en dødelig) og WHO-databasen har omtrent 700 rapporter om bloddyskrasier med dette legemidlet.

Overvåkingsanbefalinger: Baseline CBC og LFTs. CBC annenhver til fjerde uke de første tre månedene, deretter hver tredje måned.

Metotreksat

Flere randomiserte placebokontrollerte studier har vist at metotreksat har en signifikant gunstig effekt på sykdomsaktivitet i RA. Metotreksat har også vist seg å redusere hastigheten på progresjon av erosjoner og innsnevring av leddrom i radiografiske studier.9

Mange av bivirkningene skyldes inhibering av folatmetabolisme (f.eks. Kvalme, stomatitt, bein margundertrykkelse). Ettersom de gunstige effektene av metotreksat i RA stort sett ikke er relatert til folatinhibering, kan administrering av en enkelt ukentlig dose folsyre, 5 til 10 mg, resultere i en betydelig reduksjon i toksisitet uten tap av effekt.10

Metotreksat overgikk andre DMARDs i en metaanalyse av studier som sammenlignet effekt med toksisitet11, og flere pasienter forble på metotreksat etter fem år enn på andre DMARDs.12 Entusiasmen for bruk av metotreksat er imidlertid begrenset av to potensielt alvorlige bivirkninger som kan ikke løses ved avsluttet behandling:

Leversykdom: Metotreksatindusert leversykdom er preget av fibrotiske endringer som kan utvikle seg til skrumplever. Første studier overvurderte forekomsten og alvorlighetsgraden av metotreksatindusert leversykdom. Forekomsten av reell toksisitet er sannsynligvis i størrelsesorden 1 av 1000 RA-pasienter over en femårs behandlingsperiode.13 Selv om rutinemessig leverbiopsi ikke anbefales, kan pasienter som har vedvarende forhøyet AST, kreve leverbiopsi for å sikre at fortsettelse av behandlingen er ikke skadelig.13

Interstitiell lungebetennelse: Dette er en uvanlig, men potensielt dødelig komplikasjon av behandling med metotreksat. Risikofaktorene for metotreksat lunge er ikke godt forstått, men kan omfatte eksisterende lungesykdom eller unormal røntgen av brystet. Pasienter som tar metotreksat og får tørr hoste, kortpustethet ved anstrengelse, utilpashed, feber og diffus knitring ved auskultasjon, bør slutte å ta metotreksat til de blir evaluert videre. Røntgen på brystet kan være normalt. Differensialdiagnosen inkluderer Pneumocystis carinii lungebetennelse, og bronkoskopi kan være nødvendig for å utelukke dette. Kortikosteroider gis ofte for metotreksatindusert interstitiell lungebetennelse, selv om det gjenstår å bevise om dette er av verdi.10 I tilfelle en pasient utvikler symptomer som tyder på metotreksat-lungebetennelse, bør pasienten eller fastlegen kontakte revmatologen som vil ordne passende undersøkelser.

Overvåkingsanbefalinger: Baseline CBC, LFT, serumkreatinin og bryst x- stråle. CBC, LFT og serumkreatinin hver 4. til 8. uke.

Merk: Metotreksat gis som en ukentlig dose i RA. Det har vært utenlandske rapporter om pasienter som har dødd etter utilsiktet administrering av metotreksat som en daglig dose.

Anti-malaria

Klorokin og hydroksyklorokin har begge blitt brukt til behandling av RA , selv om kontrollerte studier av anti-malaria i RA har nesten alle involverte hydroksyklorokin, og toksisitet antas å være større med klorokin. Flere randomiserte kontrollerte studier har vist at hydroksyklorokin er bedre enn placebo med hensyn til sykdomsaktivitet ved behandling av RA.14 Hydroksyklorokin og sulfasalazin ble funnet å ha lignende effekter på sykdomsaktivitet, selv om sulfasalazin var signifikant bedre enn hydroksyklorokin når det gjaldt å forhindre leddskader målt radiografisk .15

Mindre bivirkninger inkluderer kvalme og utslett. Benmargsundertrykkelse er sjelden, men potensielt dødelig agranulocytose eller aplastisk anemi kan forekomme. Overvåking av blodtellingen anses generelt ikke som nødvendig. Mye oppmerksomhet er gitt på hornhinnen og retinal skade som kan oppstå etter behandling med malaria. En nylig studie har vist at RA-pasienter som tok en daglig dose mindre enn 6,5 mg / kg hydroksyklorokin ikke hadde økt risiko for okulære komplikasjoner. Forfatterne konkluderte med at regelmessig oftalmologisk overvåking sannsynligvis ikke var berettiget.16

Anbefalinger til overvåking: Baseline serumkreatinin. Rutinemessig gjennomgang av en øyelege hver 6. til 12. måned hos de som tar > 6,5 mg / kg / dag hydroksyklorokin og / eller de med nedsatt nyrefunksjon eller hos eldre eller behandlingsvarighet større enn ti år.16

Gullforbindelser

Selv om auranofin har vist seg å være bedre enn placebo ved behandling av RA, er det mindre effektivt enn injiserbart gull. Auranofin har lav forekomst av alvorlig toksisitet, men den generelle hyppigheten av bivirkninger (f.eks. Utslett, diaré) er høyere med auranofin enn noen annen DMARD. Dens nytte er derfor begrenset av lav effektivitet og dårlig toleranse.

Sodium aurothiomalate (Myocrisin) er et injiserbart gullsalt som har vist seg å ha en lignende effekt som sulfasalazin, d-penicillamin og metotreksat, men med betydelig større toksisitet enn disse legemidlene.11 Det er motstridende data om spørsmålet om injiserbart gull forhindrer progresjon av radiografiske erosjoner. Bivirkninger kan omfatte utslett, stomatitt, trombocytopeni, proteinuri og nefrotisk syndrom. Interstitiell lungebetennelse (gulllunge) er en sjelden, men potensielt dødelig komplikasjon av gullbehandling.17

Anbefalinger for overvåking: Baseline CBC, kreatinin, urinpinne for protein. CBC og urin peilepinne hver 1. til 2. uke de første 20 ukene, deretter med hver injeksjon.

Azathioprine

Azathioprine har vist seg å være gunstig i behandlingen av RA, men påvirker ikke utviklingen av radiografiske endringer.17 Effekten av den har blitt funnet å være sammenlignbar med hydroksyklorokin, d-penicillamin og cyklosporin. I Felsons metaanalyse hadde azatioprin lignende toksisitet til sulfasalazin og metotreksat, men var mindre effektiv. Effekten av den var lik den mot malaria, men den hadde større toksisitet.11

Forbigående bivirkninger kan omfatte kvalme, stomatitt og benmargsundertrykkelse. Hepatitt og pankreatitt er uvanlig. Det har vært bekymring for en potensiell økt risiko for lymfom. Mens transplantasjonsmottakere har økt risiko for lymfom, er det motstridende bevis for økt risiko for lymfoproliferativ malignitet hos RA-pasienter.

Anbefalinger om overvåking: Baseline CBC, serumkreatinin, LFT. CBC hver 1. til 3. måned.

D-penicillamin

I doser større enn 500 mg / dag har d-penicillamin vist seg å være gunstig i behandlingen av RA. Det har vist seg å ha en effekt som ligner på metotreksat, injiserbart gull, azatioprin og hydroksyklorokin.17 Det er ingen bevis for at d-penicillamin bremser utviklingen av radiografisk skade. Bivirkninger kan omfatte utslett, alopecia, endret smak, stomatitt og gastrointestinale problemer. Leukopeni, trombocytopeni og aplastisk anemi kan forekomme, i likhet med hematuri og nefrotisk syndrom som krever overvåking. Sjelden kan autoimmune syndromer, inkludert SLE, polymyositis, Goodpastures syndrom og myasthenia gravis, utvikle seg.17

Anbefalinger til overvåking: Baseline CBC, kreatinin, urinpinne for protein. CBC og urin peilepinne for protein annenhver uke til doseringsstabil, deretter hver 1. til 3. måned.

Cyclosporin A

I placebokontrollerte studier har cyclosporin vist seg å forbedre kliniske manifestasjoner av RA, og å redusere utviklingen av radiografiske erosjoner.18 I New Zealand, mikroemulsjonsformuleringen Neoral er godkjent og finansiert for bruk ved alvorlig RA, forutsatt at visse kriterier er oppfylt (se farmasøytisk oversikt).

Den viktigste bivirkningen er nefrotoksisitet som må overvåkes med blodtrykksregistreringer og serumkreatininmålinger. Dette kan være akutt, formidlet av renal vasokonstriksjon eller kronisk, noe som resulterer i permanent skade på nyrene. Risikoen for gingival hyperplasi kan reduseres med grundig munnhygiene. Andre bivirkninger inkluderer hirsutisme, tremor, parestesi og hodepine.17

Anbefalinger om overvåking: Baseline CBC, kreatinin (ved to forskjellige anledninger), urinsyre, LFT og blodtrykk (ved to forskjellige anledninger). Serumkreatinin annenhver uke til doseringsstabil, deretter månedlig. Periodisk CBC, elektrolytter og LFT.

Relativ effekt og toksisitet av DMARDs

Livstabellanalysestudier som sammenligner frafallet for bruk av DMARDs gjenspeiler effekten av et medikament som oppfattes av pasient og lege, samt pasientens evne til å tolerere bivirkningene av det legemidlet. I disse studiene var antall pasienter som fortsatte å dra nytte av og tåle metotreksat etter fem år omtrent dobbelt så mye som for andre DMARDs. 19,20 I en metaanalyse basert på eksisterende kliniske studier som sammenlignet effekt med toksisitet, metotreksat og sulfasalazin ble funnet å ha relativt høy effekt og lav toksisitet. Antimalariamidler hadde moderat effekt og lav toksisitet, men intramuskulært gull hadde moderat effekt, men relativt høy toksisitet.11 En indeks over den relative toksisiteten til DMARDs er avledet fra en studie av 2747 RA-pasienter. Hydroksyklorokin var minst giftig med en indeks på 1,38. Metotreksat hadde en indeks på 3,82, og dette var lavere enn flere av de studerte NSAIDene (f.eks. Indometacin 3,99). 21 Funnene i disse studiene er i tråd med dagens praksis som favoriserer bruken av metotreksat, sulfasalazin og hydroksyklorokin fremfor andre midler som f.eks. d-penicillamin, azathioprine og gullsalter.

Behandlingsstrategier og kombinasjonsterapi

Selv om rapporter om behandling av RA med en kombinasjon av DMARDs dateres nesten 40 år tilbake, er det bare nylig at praksisen har blitt utbredt. Anerkjennelsen av sykelighet og dødelighet assosiert med RA, og evnen til å forutsi prognose har ført til en mer aggressiv tilnærming til behandling hos høyrisikoindivider.

Den nedtrappede tilnærmingen er blitt foreslått for behandling av pasienter med nylig oppstått RA som har kliniske trekk som forutsier en negativ prognose. Dette kan innebære en kombinasjon av to eller flere DMARDs, kortikosteroider og NSAIDs gitt ved begynnelsen og deretter trekkes tilbake trinnvis når remisjon er oppnådd. Andre foretrekker sekvensiell tilsetning av DMARDs for å minimere toksisitet.22 Mange DMARD-kombinasjoner er evaluert, men de som involverer to eller alle tre av metotreksat, sulfasalazin og hydroksyklorokin har vært spesielt effektive.23 Overraskende nok ser ikke kombinasjonen av metotreksat og sulfasalazin ut til å være være mer giftig enn begge medikamentene som brukes som monoterapi.22

Konklusjon

En kur mot RA er ennå ikke oppdaget. Selv om store ressurser har blitt brukt i jakten på en immunologisk nøkkel for å slå av revmatoidprosessen, har de viktigste fremskrittene i behandlingen av RA i nyere tid kommet fra å få bedre forståelse og dyktighet i sikker bruk av eksisterende DMARDs. Hvis foreskrevet på riktig måte og kombinert med tilstrekkelig pasientopplæring og overvåking, er DMARDs sikre og effektive verktøy for behandling av revmatoid artritt.

Korrespondanse til dr Andrew Harrison, seniorlektor i medisin (revmatologi), Wellington School of Medicine , Wellington. Telefon (04) 566 6999, faks 04 479 8014, [email protected]

1. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF. Forutsigelse av langtidsdødelighet hos pasienter med revmatoid artritt i henhold til enkle spørreskjema og tiltak for felles telling. Ann Int Med 1994; 120 (1): 26-34.
2. Emery P. Terapeutiske tilnærminger for tidlig revmatoid artritt. Hvor tidlig? Hvor aggressiv? Br J Rheum 1995; 34 (suppl.2): 87-90.
3. van Zeben D, Breedveld FC. Prognostiske faktorer ved revmatoid artritt. J Rheum 1996; 23 (suppl.44): 31-3.
4. Pommes frites. Effektivitets- og toksisitetshensyn i resultatstyrt behandling ved revmatoid artritt. J Rheum 1996; 23 (suppl.44): 102-6.
5. Boers M, Tugwell P, Felson DT, et al. Verdens helseorganisasjon og den internasjonale ligaen for foreninger for revmatologiske kjerneendepunkter for symptomendring av antireumatiske legemidler i kliniske studier med revmatoid artritt. J Rheum 1994; 21 (suppl.41): 86-9.
6. Porter DR, Capell HA. Den «naturlige» historien om aktiv revmatoid artritt i løpet av 3-6 måneder – en analyse av pasienter som ble registrert i studier av potensielle sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler, og behandlet med placebo. Brit J Rheum 1993; 32: 463-6.
7. Retningslinjer for overvåking av medikamentell behandling ved revmatoid artritt. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines.Artritt & Revmatisme 1996; 39: 723-31.
8. Box SA, Pullar T. Sulphasalazine i behandlingen av revmatoid artritt. Brit J Rheum 1997; 36: 382-6.
9. Weinblatt ME. Effekt av metotreksat ved revmatoid artritt. Brit J Rheum 1995; 34 (suppl. 2): 43-8.
10. Sandoval DM, Alarcón GS, Morgan SL. Bivirkninger hos pasienter med revmatoid artritt som ble behandlet med metotreksat. Brit J Rheum 1995; 34 (suppl.2): 49-56.
11. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Bruk av kortsiktige avveininger mellom effekt og toksisitet for å velge andrelinjemedisiner ved revmatoid artritt. En metanalyse av publiserte kliniske studier. Leddgikt & Revmatisme 1992; 35: 1117-25.
12. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Langvarig medikamentell terapi for revmatoid artritt i syv revmatologiske private praksis: II. Andrelinjemedisiner og prednison. J Rheum 1992; 19: 1885-94.
13. Kremer JM, Alarcón GS, Lightfoot RW Jr., et al. Metotreksat for revmatoid artritt. Foreslåtte retningslinjer for overvåking av levertoksisitet. Leddgikt & Revmatisme 1994; 37: 316-28.
14. Khraishi MM, Singh G. Rollen til anti-malaria i revmatoid artritt – den amerikanske opplevelsen. Lupus 1996; 5 (suppl.1): S41-4.
15. van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart IH, et al. Effekter av hydroksyklorokin og sulfasalazin på progresjon av leddskade ved revmatoid artritt. Lancet 1989; 1: 1036-8.
16. Levy GD, Munz SJ, Paschal J, et al. Forekomst av hydroksyklorokinretinopati hos 1207 pasienter i en stor multisenter poliklinisk praksis.Artritt & Revmatisme 1997; 40: 1482-6.
17. Jain R, Lipsky PE. Behandling av revmatoid artritt. Medisinske klinikker i Nord-Amerika 1997; 81: 57-84.
18. Førre O. Radiologisk bevis på sykdomsmodifisering hos pasienter med revmatoid artritt behandlet med syklosporin. Resultater av en 48-ukers multisenterstudie som sammenligner lavdose syklosporin med placebo.Artritt & Revmatisme 1994; 37: 1506-12.
19. Morand EF, McCloud PI , Littlejohn GO. Livstabellanalyse av 879 behandlingsepisoder med langsomtvirkende antireumatiske legemidler i revmatologisk praksis i samfunnet. J Rheum 1992; 19: 704-8.
20. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Avslutning av langsomtvirkende antireumatisk behandling ved revmatoid artritt: en 14-årig prospektiv evaluering av 1017 påfølgende starter. J Rheum 1990; 17: 994-1002.
21. Fries JF, Williams CA. Ramey D, Bloch DA. Den relative toksisiteten til sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler. Leddgikt & Revmatisme 1993; 36: 297-306.
22. Farr M, Bacon PA. Hvordan og når skal kombinasjonsterapi brukes? Rollen til et ankermedisin. Brit J Rheum 1995; 34 (suppl. 2): 100-3.
23. O’Dell JR, Haire C, Erikson N, et al. Effekt av trippel DMARD-behandling hos pasienter med RA med suboptimal respons på metotreksat.J Rheum 1996; 23 (suppl.44): 72-4.