Benzodiazepinmidler
PREHOSPITAL BEHANDLING
Effekten av intravenøs diazepam for behandling av status epilepticus er godt anerkjent med avslutning av episoder i noen 80% av tilfellene.17 Sikkerhet er imidlertid en betydelig bekymring da apné og respirasjonsdepresjon er vanlige komplikasjoner.18 Derfor har medikamentell behandling i Storbritannia unntatt i kjente tilfeller av tilbakevendende langvarige anfall tradisjonelt blitt reservert for administrasjon etter ankomst til sykehus. Hvis, som allerede diskutert, diazepam ikke bare er effektiv behandling, men også bedre når det administreres tidligere, hvorfor ikke gi det før du ankommer sykehuset – forutsatt at det kan utføres trygt? Til støtte for dette argumentet er en nylig amerikansk retrospektiv, case-control, studie av Alldredge et al.7 Ved å bruke en definisjon av status epilepticus som anfall som varer lenger enn 15 minutter, fant disse forfatterne (i 45 krampepisoder) at prehospital behandling med intravenøs diazepam (0,2 mg / kg) eller rektal diazepam (0,6 mg / kg) av paramedisinsk personale forkortet signifikant varigheten av status epilepticus (gjennomsnitt for prehospital 32 minutter gjennomsnitt for legevakt 60 minutter; p = 0,007) og reduserte sannsynligheten for tilbakevendende kramper i beredskapsavdelingen (58% v 85%; p = 0,045). Denne studien fant ingen forskjell mellom effektiviteten av rektal og intravenøs diazepam. Denne erfaringen ser ut til å bekrefte eksperimentelle data som allerede er beskrevet, 13 men er en slik tilnærming trygg?
Den mulige komplikasjonen av respirasjonsdepresjon fra rektal diazepam har blitt vurdert i noen dybde i behandlingen av gjentatte feberkramper.19 Åndedrettsdepresjon fra rektal diazepam (0,2–0,5 mg / kg) er sjelden blant barn som hittil er studert, sannsynligvis på grunn av den langsommere økningen i serum diazepam konsentrasjoner sammenlignet med den som oppnås etter intravenøs administrering. Den kliniske effekten fra rektal diazepam forekommer på omtrent fem minutter og maksimale serumkonsentrasjoner oppnås 6-10 minutter etter administrering. 2021 Knudsen22 rapporterte ingen respiratoriske komplikasjoner hos 376 barn behandlet med rektal diazepam. (Den øvre grensen for 95% konfidensintervall for 0/376 er 8 per 1000 tilfeller.) En litteraturgjennomgang av 13 artikler om rektal diazepam av Siegler i 199023 identifiserte bare tre tilfeller av reversibel respirasjonsdepresjon i 843 tilfeller. Noen pasienter kan imidlertid ha større risiko for åndedrettsdepresjon – for eksempel de med alvorlig comorbiditet og de som har vanlige antikonvulsiva eller med kroniske sentralnervesystemavvik.23 Hos disse pasientene anbefales en lavere rektal dose på 0,25 mg / kg.
Derfor støtter litteraturen bruken av en enkelt prehospital dose av rektal diazepam, selv om ledsagerne bør være klar over muligheten for åndedrettsdepresjon og være i stand til å støtte pusten om nødvendig.
FØRSTE LINJE SYKEHUSBEHANDLING
Et barn som fortsatt kramper ved ankomst til sykehus, kan antas å ha hatt et anfall som varer i minst 10 minutter og vil derfor trenge akutt behandling. Noen barn kan allerede ha fått rektal diazepam. I denne ledelsesfasen er det spørsmål om diazepam er den valgte behandlingen, og hvis det er, bør det brukes mer enn en gang. Selv om den presise serumkonsentrasjonen av diazepam som kreves for en terapeutisk effekt ikke er kjent, er konsentrasjoner på 150–336 ng / ml assosiert med anfall av krampeaktivitet.24 Disse oppnås med en enkelt dose rektal diazepam, 2022 som stiller spørsmål ved forestillingen om at doser vil være fordelaktige for de som ikke har fått kontroll på anfallet – med mindre selvfølgelig administrering av den første dosen har vært upålitelig, eller hvis en annen episode har skjedd. Få studier hos barn har sett spesifikt på effekten av seriedoser av diazepam når den første dosen ikke har klart å kontrollere anfallet. Imidlertid kan noe informasjon om dette spørsmålet læres indirekte fra en nylig prospektiv studie rapportert av Appletonet al.25 Av 53 pasienter som fikk akutte anfall på en akuttmottak, svarte 28 på en enkelt dose rektal eller intravenøs diazepam (0,3-0,4 mg) / kg). I de 25 som krevde en ny dose, trengte 17 også ytterligere antikonvulsive medikamenter. Dette kan ha vært på grunn av den lokale protokollen, men det antyder at den andre dosen sannsynligvis vil være ineffektiv hos de som ikke svarer på en startdose av diazepam. Derfor, hvis det er tvilsomt å gi diazepam to ganger, er det et bedre alternativ?
Valg mellom fenobarbiton, fenytoin og lorazepam som kandidatalternativer for status epilepticus har blitt diskutert i litteraturen.162627 Lorazepam, et hydroksylert benzodiazepin (fig 2), er et effektivt antikonvulsivt middel med en responstid som kan sammenlignes med diazepam, og det har fordelen av en lengre varighet av antikonvulsiv effekt enn diazepam.27 Selv om det er få studier som sammenligner lorazepam med etablerte standarder har det blitt anbefalt som en av førstelinjene for statusepilepticus av ovennevnte årsaker.27 En foreløpig studie25 sammenlignet lorazepam med diazepam for behandling av akutte kramper og status epilepticus hos 102 barn i en potensiell, åpen (oddetall og jevn dato). ) rettssaken. Seksten barn måtte ekskluderes, og av de resterende 86 ble kramper kontrollert hos 76% av pasientene behandlet med en enkelt dose lorazepam (0,05–0,1 mg / kg) og 51% av pasientene som ble behandlet med en enkelt dose diazepam. Signifikant færre pasienter behandlet med lorazepam krevde ytterligere antikonvulsiva for å avslutte anfallet. Åndedrettsdepresjon oppstod hos 3% av pasientene som ble behandlet med lorazepam og hos 15% av pasientene som fikk diazepam. Ingen pasienter som fikk lorazepam, krevde innleggelse på intensivavdelingen for verken respirasjonsdepresjon eller refraktær status epilepticus, mens alle åtte av pasientene med diazepamrelatert respirasjonsdepresjon ble tatt inn på intensivbehandling. Det er viktig at rektal og parenteral lorazepam var like effektiv.
Til tross for disse gunstige aspektene av lorazepam, er det fortsatt indikasjoner for de andre midlene. Lorazepam ser ut til å være mindre effektiv hos pasienter som er kronisk behandlet med andre benzodiazepin-antikonvulsiva og hos de som trenger medisinen mer enn en gang.27 I begge disse tilfellene ser fenobarbiton ut til å være overlegen, 2628 selv om det er lite sammenlignende kliniske data for disse midlene og fenytoin. I praksis ser det ut til at valget mellom antikonvulsiva forholder seg til alder og etiologi. Hos spedbarn er metabolismen av fenobarbiton mer forutsigbar enn metabolismen av fenytoin. Fenytoin har en rolle når det er bekymring for nedsatt hjernefunksjon og behovet for klinisk vurdering av nevrologi.
REFRAKTORISKE ANVENDELSER
Epilepticus ildfast status er definert som et anfall som ikke reagerer på en tilstrekkelig dose av et første parenteralt antikonvulsivt middel 28; eller et anfall som ikke reagerer på minst to doser diazepam intravenøst eller rektalt etter hverandre etterfulgt av fenytoin / fenobarbiton eller begge (20 mg / kg) gitt over 30 minutter som en infusjon, eller manglende respons på sistnevnte alene eller i kombinasjon1528 -30; eller et anfall som fortsetter i 60 til 90 minutter etter behandlingsstart.1 Denne mangelen på konsistens i definisjonen er viktig når man vurderer behandlingen og dens konsekvenser. Tradisjonelt har induksjon av generell anestesi for de mest alvorlige tilfellene av status epilepticus blitt anbefalt ved bruk av kortvirkende barbiturat som tiopenton (4-8 mg / kg bolus etterfulgt av infusjon på opptil 10 mg / kg / t) sammen med støttende endotrakeal intubasjon og mekanisk ventilasjon.1529 En alternativ, effektiv tilnærming har vært å bruke, om nødvendig, gjentatte bolusdoser av intravenøs fenobarbiton (10 mg / kg) hvert 30. minutt, uten referanse til et forhåndsbestemt maksimumsnivå eller dose, etter en dose intravenøs diazepam har ikke klart å kontrollere et anfall.28 Det oppstår en rekke spørsmål – for eksempel på hvilket tidspunkt er induksjon av anestesi overfylt? Er det virkelig nødvendig å vente 60 til 90 minutter før du bestemmer deg for at standard antikonvulsiva er ineffektive? Når er det uunngåelig at det er lite sannsynlig at standard antikonvulsiva virker – etter den andre dosen av diazepam, etter den andre medisinen eller etter den tredje medisinen? Noen av disse problemene er allerede behandlet. Den største ulempen med tiopenton er høy lipidløselighet og langsom metabolisme, noe som resulterer i en lengre periode med intensivstøtte før et barn er helt våken og samarbeidende når behandlingen er stoppet.29 Tilsvarende vil det være nødvendig med langvarig intensivbehandling når du bruker den veldig høye dosen fenobarbitonstrategien.28
En nyere tilnærming, nylig avgrenset hos barn, har vært å bruke midazolam, 3031 en imidazobenzodiazepin (fig 2). Dette legemidlet har en relativt kort eliminasjonshalveringstid på 1,5 til 3,5 timer, og prekliniske og kliniske analyser indikerer at det deler angstdempende, muskelavslappende, hypnotiske og antikonvulsive handlinger med andre benzodiazepiner. Rivera et al rapporterte bruk av midazolam hos 24 barn (i alderen 2 måneder til 2 år) med status epilepticus som ikke responderte på tre gjentatte doser på 0,3 mg / kg diazepam, 20 mg / kg fenobarbiton og 20 mg / kg fenytoin. 30 Intravenøs midazolam gitt som en bolus på 0,15 mg / kg etterfulgt av kontinuerlig infusjon på 1 μg / kg / min (med økende trinn på 1 μg / kg / min hvert 15. minutt til anfallskontroll) var vellykket i alle tilfeller. Gjennomsnittlig tid for å oppnå anfallskontroll var 47 minutter (område 15 minutter til 4.5 timer) med en gjennomsnittlig infusjonsdose på 2,3 μg / kg / min (område 1 til 18). Etter å ha stoppet infusjonen var gjennomsnittlig tid til full bevissthet drøye fire timer (område 2 til 8,5). Lal Koul et al rapporterte nylig lignende funn hos ytterligere 20 barn.31
Gitt de strukturelle og farmakokinetiske likhetene mellom diazepam og midazolam (fig 2) og deres lignende virkningsmekanisme via binding til γ-aminosmørsyre A (GABAA) -reseptor, er det relevant å spørre «Hvorfor skal midazolam være effektivt når andre GABAA-agonister, inkludert fenobarbiton og benzodiazepiner, har mislyktes?» Foreløpig kan dette ikke besvares fra de tilgjengelige dataene, men det kan være relatert til handlinger og interaksjoner som er fjernt fra bensodiazepinbindingsstedet på GABAAreceptor.32 Dette terapeutiske vanskeligheten reiser imidlertid en annen viktig vurdering – hvis midazolam er effektivt når alle medisiner har sviktet, ville det være et bedre alternativ tidligere i akutt anfall? Lal Koul et al. tok opp dette spørsmålet i sin rapport31 ved å bruke en midazolam-infusjon som den eneste behandlingen hos åtte pasienter som hadde anfallsaktivitet i minst 30 minutter. Når denne behandlingen ble startet, kontroll av anfallet ble oppnådd innen 10 til 60 minutter (gjennomsnitt 34). Ingen av pasientene deres krevde mekanisk ventilasjon eller endotrakeal intubasjon.
Hva med den potensielle bruken av midazolam som førstelinje antikonvulsivt middel for alle akutte anfall I ulykkes- og beredskapsavdelingen i overveiende voksen serie, har man brukt intravenøs33 og intramuskulær34 midazolam som førstelinjebehandling for kramper ectively og trygt. Galvin og Jelinek33 rapporterte at intravenøs midazolam alene var vellykket med å stoppe anfall hos alle 75 pasienter de behandlet. Intramuskulær midazolam er også raskt effektiv: hos 36 av 38 pasienter som fikk anfall, hvorav syv var barn, ble anfall kontrollert med et gjennomsnitt på 1 minutt og 53 sekunder.34 De to pasientene hvis anfall fortsatte til tross for intramuskulær midazolam reagerte på et annet benzodiazepin gitt intravenøst. .