KLINISK FARMAKOLOGI
Farmakokinetikk og stoffmetabolisme
Absorpsjon
Oral biotilgjengelighet
Maksimal plasmakonsentrasjon av cefdinir forekommer 2 til 4 timers dosering etter administrering av kapsel eller suspensjon. Plasma cefdin-sirkonsentrasjoner øker med dosen, men økningene er mindre proporsjonale fra 300 mg (7 mg / kg) til 600 mg (14 mg / kg). Etter administrering av suspensjon til friske voksne er cefdinirs biotilgjengelighet 120% i forhold til kapsler. Estimert biotilgjengelighet av cefdinir kapsler er 21% etter administrering av en 300 mg kapsel dose, og 16% etter administrering av en 600 mg kapsel dose. Anslått absolutt biotilgjengelighet avcefdinir suspensjon er 25%. Cefdinir oral suspensjon på 250 mg / 5 ml styrke ble vist å være bioekvivalent med 125 mg / 5 ml styrke hos friske voksne under faste forhold.
Effekt av mat
Cmax og AUC av cefdinir fra kapslene ble redusert med henholdsvis 16% og 10% når det ble gitt sammen med et fettrikt måltid. Voksne gitt 250 mg / 5 ml mikstur, med et fettrikt måltid, reduseres Cmax og AUC for cefdinir med henholdsvis 44% og 33%. Størrelsen på disse reduksjonene er sannsynligvis ikke klinisk signifikant fordi sikkerhets- og effektstudiene av oral suspensjon hos pediatriske pasienter ble utført uten hensyn til matinntak. Derfor kan cefdinir tas uten hensyn til mat.
Cefdinir kapsler
Cefdinir plasmakonsentrasjoner og farmakokinetiske parameterværdier etter administrering av enkle 300- og 600 mg orale doser av cefdinir til voksne personer presenteres. i følgende tabell:
Gjennomsnittlig (± SD) plasma Cefdinir farmakokinetiske parameterverdier etter administrering av kapsler til voksne personer
| Dose | Cmax (μg / mL) | tmax (hr) | AUC (μg • hr / mL) |
| 300 mg | 1,6 (0,55) | 2,9 (0,89) | 7,05 (2,17) |
| 600 mg | 2,87 (1,01) | 3 (0,66) | 11,1 (3,87) |
Cefdinir suspensjon
Cefdinir plasmakonsentrasjoner og farmakokinetiske parameterverdier etter administrasjon dosering av enkle 7- og 14 mg / kg orale doser av cefdinir til barn (alder 6 måneder-12 år) er presentert i følgende tabell:
Gjennomsnitt (± SD) Plasma Cefdinir Farmakokinetiske parametere Verdier etter administrering av suspensjon til pediatriske personer
| Dose | Cmax (μg / mL) | tmax (hr) | AUC (μg • hr / mL) |
| 7 mg / kg | 2,3 (0,65) | 2.2 (0.6) | 8.31 (2.5) |
| 14 mg / kg | 3.86 (0.62) | 1.8 (0.4) | 13.4 (2.64) |
Flere doser
Cefdinir akkumulerer ikke inplasma etter administrering en eller to ganger daglig til personer med normal nyrefunksjon.
Distribusjon
Gjennomsnittet distribusjonsvolum (Vdarea) av cefdinir hos voksne forsøkspersoner er 0,35 l / kg (± 0,29); hos barn (alder 6 måneder – 12 år) er cefdinir Vdarea 0,67 l / kg (± 0,38). Cefdinir er 60% til 70% bundet til plasmaproteiner hos både voksne og barn; binding er uavhengig av konsentrasjon.
Skin Blister
Tonsil Tissue
Hos voksne pasienter som gjennomgår selektiv tonsillektomi, respektive median konsentrasjoner av cefdinir i mandelvev4 timer etter administrering av 300- 600 mg doser var 0,25 (0,220,46) og 0,36 (0,22-0,80) μg / g. Gjennomsnittlige konsentrasjoner av mandelvev var 24% (± 8) av tilsvarende plasmakonsentrasjoner.
Sinusvev
Hos voksne pasienter som gjennomgikk selektiv maxillary og etmoid sinusoperasjon, respektive median sinus tissuecefdinir konsentrasjoner 4 timer etter administrering av enkle 300- og 600 mgdoser var < 0,12 (< 0,12-0,46) og 0,21 (< 0,12-2,0) μg / g. Meansinus vevskonsentrasjoner var 16% (± 20) av tilsvarende plasmakonsentrasjoner.
Lung Tissue
Middle Ear Fluid
Hos 14 pediatriske pasienter med akutt bakteriell otitis media, respektive median ørevæske cefdinir konsentrasjoner 3 timer etter administrering av enkelt 7- og 14 mg / kg doser var 0,21 (< 0,09-0,94) og 0,72 (0,14-1,42) μg / ml. Gjennomsnittlige væskekonsentrasjoner i mellomøret var 15% (± 15) av tilsvarende plasmakonsentrasjoner.
CSF
Data om cefdinir-penetrering i human cerebrospinalvæske er ikke tilgjengelig.
Metabolisme og utskillelse
Cefdinir metaboliseres ikke nevneverdig. Aktivitet skyldes hovedsakelig foreldrestoff. Cefdinir elimineres hovedsakelig via renekseksjon med en gjennomsnittlig plasmaeliminasjonshalveringstid (t½) på 1,7 (± 0,6) timer. Hos friske forsøkspersoner med normal nyrefunksjon er renal clearance 2,0 (± 1,0) ml / min / kg, og tilsynelatende oral klaring er 11,6 (± 6,0) og 15,5 (± 5,4) ml / min / kg etter doser på henholdsvis 300- og 600 mg. Gjennomsnittlig prosent av dosen som ble gjenvunnet uendret i urinen etter doser på 300 og 600 mg, var henholdsvis 18,4% (± 6,4) og 11,6% (± 4,6). Cefdinir-klaring er redusert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se Spesielle populasjoner – Pasienter med nyreinsuffisiens).
Fordi nyreutskillelse er den viktigste eliminasjonsveien, bør dosen justeres hos pasienter med betydelig nedsatt nyrefunksjon eller som er i hemodialyse ( se DOSERING OG ADMINISTRASJON).
Spesielle populasjoner
Pasienter med nyreinsuffisiens
Farmakokinetikken til cefdinir ble undersøkt hos 21 voksne med varierende nyrefunksjon. Reduksjoner i cefdinireliminasjonshastighet, tilsynelatende oral clearance (CL / F) og renal clearance var omtrent proporsjonal med reduksjonen i kreatininclearance (CLcr). Som et resultat var plasmakonsentrasjonen av cefdinir høyere og vedvarte lengre emner med nedsatt nyrefunksjon enn hos de uten nedsatt nyrefunksjon. Insubjekter med CLcr mellom 30 og 60 ml / min, Cmax og t½ økte med omtrent 2 ganger og AUC med omtrent 3 ganger. Hos forsøkspersoner med CLcr < 30 ml / min økte Cmax med omtrent 2 ganger, t½ med omtrent 5 ganger, og AUC med omtrent 6 ganger. Dosejustering anbefales til pasienter med betydelig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml / min; se DOSERING OG ADMINISTRASJON).
Hemodialyse
Cefdinirs farmakokinetikk ble undersøkt hos 8 voksne personer som gjennomgikk hemodialyse. Dialyse (varighet på 4 timer) fjernet 63% avcefdinir fra kroppen og reduserte tilsynelatende eliminering t½ fra 16 (± 3,5) til 3,2 (± 1,2) timer. Dosejustering anbefales i denne pasientpopulasjonen (se DOSERING OG ADMINISTRASJON).
Hepatisk sykdom
Fordi cefdinir hovedsakelig elimineres nyrene og ikke metaboliseres nevneverdig, ble det ikke utført studier på pasienter med nedsatt leverfunksjon. Det forventes ikke at dosejustering vil være nødvendig i denne populasjonen.
Geriatriske pasienter
Effekten av alder på farmakokinetikken til cefdinir etter en enkelt dose på 300 mg ble evaluert hos 32 pasienter 19 til 91 år gammel. Systemeksponering for cefdinir økte betydelig hos eldre personer (N = 16), Cmaxby 44% og AUC med 86%. Denne økningen skyldtes en reduksjon i cefdinirclearance. Det tilsynelatende distribusjonsvolumet ble også redusert, og det ble derfor ikke observert noen merkbare endringer i tilsynelatende eliminering t½ (eldre: 2,2 ± 0,6 timer mot ung: 1,8 ± 0,4 timer). Siden cefdinir-klaring primært er relatert til endringer i nyrefunksjon i stedet for alder, trenger eldre pasienter ikke dosejustering med mindre de har markert nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml / min se Pasienter med renalinsuffisiens, ovenfor).
Kjønn og rase
Resultatene av en metaanalyse av klinisk farmakokinetikk (N = 217) indikerte ingen signifikant innvirkning av verken kjønnsorace på farmakokinetikken til cefdinir. .
Mikrobiologi
Virkningsmekanisme
Som med andre cefalosporiner, skyldes bakteriedrepende aktivitet avcefdinir inhibering av celleveggsyntese. Cefdinir er stabilt i nærvær av noen, men ikke alle, β-laktamasenzymer. Som et resultat er mange organismer som er resistente mot penicilliner og noen cefalosporiner utsatt for tocefdinir.
Resistansemekanisme
Resistens mot cefdinir er primært gjennom hydrolyse av noen β-laktamaser, endring av penicillin-bindende proteiner (PBP) og redusert permeabilitet. Cefdinir er inaktiv mot de fleste stammer av Enterobacterspp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Penicillinresistente streptokokker og meticillinresistente stafylokokker. β-laktamasanegative, ampicillinresistente (BLNAR) H. influenzae-stammer er vanligvis ikke-følsomme for cefdinir.
Antimikrobiell aktivitet
Cefdinir har vist seg å være aktiv mot de fleste stammer av følgende mikroorganismer, både in vitro og i kliniske infeksjoner som beskrevet i INDIKASJONER OG BRUK.
Grampositive bakterier
Staphylococcus aureus (kun meticillin-følsomme stammer)
Streptococcus pneumoniae (penicillin- Bare følsomme stammer)
Streptococcus pyogenes
Gram-negative bakterier
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Følgende in vitro data er tilgjengelige, men deres kliniske betydning er ukjent.
Cefdinir viser in vitro minimum hemmende konsentrasjoner (MIC) på 1 mcg / ml eller mindre mot (≥ 90%) stammer av følgende mikroorganismer; imidlertid er sikkerheten og effektiviteten til cefdinir-behandlende kliniske infeksjoner på grunn av disse mikroorganismer ikke blitt etablert i adekvate og velkontrollerte kliniske studier. Kun mottakelige stammer)
Streptococcus agalactiae
Viridans gruppe streptokokker
Gram-negative bakterier
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Metoder for sensitivitetstest
Når det er tilgjengelig, skal de kliniske mikrobiologilaboratoriene gi periodiske rapporter som beskriver den regionale / lokale følsomhetsprofilen for potensielle nosokomielle og samfunnskjøpte patogener. Disse rapportene skal hjelpe legen til å velge et antibakterielt medikament for behandling.
Fortynningsteknikker
Kvantitative metoder brukes til å bestemme antimikrobielle minimumshemmende konsentrasjoner (MIC). Disse MIC-ene gir estimater for bakterieres følsomhet for antimikrobielle forbindelser. MIC-ene bør fastsettes ved hjelp av en standardisert testmetode1 (buljong og / eller agar). TheMIC-verdiene skal tolkes i henhold til kriteriene gitt i tabell 1.
Diffusjonsteknikker
Kvantitative metoder som krever måling av sonediametre, gir også reproduserbare estimater av følsomheten til bakteriatiske antimikrobielle forbindelser. Sonestørrelsen bør bestemmes ved hjelp av en standardisert metode.2 Prosedyren bruker papirskiver impregnert med 5 mcg cefdinir for å teste følsomheten til bakterier. Diskdiffusjonstolkningskriteriene er gitt i tabell 1.
Tabell 1: Susceptibility Test Interpretive Criteria forCefdinir
| Microorganismsa | Minimum hemmende konsentrasjon (mcg / ml) | Sondiameter (mm) | ||||
| S | I | R | S | Jeg | R | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Haemophilus parainfluenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| Streptococcus pneumoniaeb | ≤ 0,5 | 1 | ≥ 2 | – | – | – |
| Streptococcus pyogenes | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17-19 | ≤ 16 |
| andre streptokokker enn S. pneumoniae som ikke er mottagelige for penicillin (MIC ≤ 0,12 mcg / ml), kan betraktes som følsomme for cefdinir. bS. pneumoniae som er utsatt for penicillin (MIC ≤ 0,06 mcg / ml) kan betraktes som utsatt for cefdinir. Isolater av S. pneumoniae testet mot en 1 μg oxacillin-plate med oksacillinsonestørrelser ≥ 20 mm er utsatt for penicillin og kan betraktes som følsomme for cefdinir. Testing av cefdinir mot penicillin-mellomliggende eller penicillinresistente isolater anbefales ikke. Pålitelige tolkningskriterier for cefdinir er ikke tilgjengelige. |
||||||
Følsomhet for stafylokokkito cefdinir kan utledes fra testing av penicillin og enten cefoxitin oroxacillin. Stafylokokker som er utsatt for oksacillin (cefoxitin) kan betraktes som følsomme for cefdinir.3
En rapport om «Susceptible» indikerer at antimikrobiell sannsynlig vil hemme veksten av patogenet hvis den mikrobielle forbindelsen når konsentrasjonene på smittestedet hemme veksten av patogenet. En rapport fra «Intermediate» indikerer at resultatet bør betraktes som tvetydig, og hvis mikroorganismen ikke er fullt utsatt for alternative, klinisk gjennomførbare legemidler, bør testen gjentas. Denne kategorien innebærer mulig klinisk anvendelse på kroppssteder der stoffet er fysiologisk konsentrert eller i situasjoner der en høy dose medikament kan brukes. Denne kategorien gir også en buffersone som forhindrer små ukontrollerte tekniske faktorer i å forårsake store avvik i tolkningen. En rapport om «motstandsdyktig» indikerer at det antimikrobielle stoffet sannsynligvis ikke vil hemme patogenens vekst hvis den mikrobielle forbindelsen når konsentrasjonene som vanligvis oppnås på infeksjonsstedet, men annen behandling bør velges.
Kvalitetskontroll
Standardiserte følsomhetstestprosedyrer krever bruk av laboratoriekontroller for å overvåke og sikre nøyaktigheten og presisjonen av forsyninger og reagenser som brukes i analysen, og teknikkene til den enkelte som utfører testen. 1,2,3 Standard cefdinirpulver skal gi følgende utvalg av MIC-verdier som angitt i tabell 2. For diffusjonsteknikken ved bruk av en 5 mcg disk bør kriteriene i tabell 2 oppnås.
Tabell 2: Akseptabel kvalitet Kontrollområder for Cefdinir
Kliniske studier
Community-Acquired Bacterial Pneumonia
I en kontrollert, dobbeltblind studie hos voksne og ungdommer utført i USA, cefdinir BID ble sammenlignet med cefaclor 500 mg TID. Ved å bruke strenge evaluerbarhet og mikrobiologiske / kliniske responskriterier 6 til 14 dager etter behandling ble følgende kliniske kurhastigheter, antatt mikrobiologisk utryddelsesrate og statistiske resultater oppnådd:
US Community-Acquired Pneumonia Study Cefdinir vsCefaclor
I en andre kontrollert, undersøkelsesblind studie på voksne og ungdommer, hovedsakelig utført i Europa, ble cefdinir BID sammenlignet med amoksicillin / klavulanat 500/125 mg TID. Ved å bruke streng evalueringsevne og kliniske responskriterier 6 til 14 dager etter behandling, var følgende kliniske kurrater , antatt mikrobiologisk radikasjonshastighet og statistiske utfall ble oppnådd:
European Community-AcquiredPneumonia Study Cefdinir vs Amoxicillin / Clavulanate
Streptokokkfaryngitt / tonsillitt
I fire kontrollerte studier utført i USA, ble cefdinir sammenlignet med 10 dager med penicillin hos voksne, ungdommer og barn. To studier (en hos voksne og ungdommer, den andre på pediatriske pasienter) sammenlignet 10 dager medcefdinir QD eller BID med penicillin 250 mg eller 10 mg / kg QID. Ved å bruke strengverdiabilitet og mikrobiologisk / klinisk responskriterium 5 til 10 dager etter behandling ble følgende kliniske kurhastigheter, mikrobiologiske utryddelsesrater og statistiske utfall oppnådd:
Faryngitt / tonsillittstudier Cefdinir (10 dager) mot penicillin (10 dager)
To studier (den ene hos voksne og ungdom, den andre hos pediatriske pasienter) sammenlignet 5 dager med cefdinir BID til 10 dager med penicillin 250 mg eller 10 mg / kg QID. Ved å bruke strenge evalueringsevne og mikrobiologiske / kliniske responskriterier 4 til 10 dager etter behandling, ble følgende kliniske kurhastigheter, mikrobiologiske utryddingshastigheter og statistiske resultater oppnådd:
Faryngitt / TonsillittStudies Cefdinir (5 dager) vs Penicillin (10 dager)
1. Institute for Clinical and Laboratory Standards (CLSI). Metoder for fortynning Antimikrobiell følsomhetstest for bakterier som vokser aerobt; Approved Standard – Tiende utgave. CLSI Document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
2. Institute for Clinical and Laboratory Standards (CLSI). Ytelsesstandarder for følsomhetstester for antimikrobiell diskdiffusjon; Godkjent standard – tolvte utgave. CLSI Document M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
3. Institute for Clinical and Laboratory Standards (CLSI). Ytelsesstandarder for testing av antimikrobiell følsomhet; Tjuefemte Informasjonstillegg, CLSI Document M100-S25, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
4. Cockcroft DW, Gault MH. Prediksjon av kreatinavklaring fra serumkreatinin. Nephron 1976; 16: 31-41.
5. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Spitzer A. Et enkelt estimat av glomerulær filtreringshastighet hos barn avledet fra kroppslengde og plasmakreatinin. Barnelege 1976; 58: 259-63.
6. Schwartz GJ, Feld LG, Langford DJ. Et enkelt estimat av glomerulær filtreringshastighet hos fullbårne spedbarn i løpet av det første leveåret. J Pediatrics 1984; 104: 849-54.