PMC (Norsk)

Tretthet defineres best som vanskeligheter med å sette i gang eller opprettholde frivillige aktiviteter, og antas å være ledsaget av forverring av ytelsen. Tretthet kan skyldes mange faktorer som fysisk og psykisk stress, forstyrrelse i døgnrytmen og forskjellige sykdommer. For eksempel, etter influensa eller andre typer infeksjoner, har alle opplevd en følelse av tretthet som kan vare i dager eller uker. Tretthetsfølelsen antas å være et av signalene for at kroppen skal undertrykke fysisk aktivitet for å gjenvinne helsen. Mekanismen for induksjon av tretthetsfølelsen etter virusinfeksjon har ikke vært godt forstått. Selv om tretthet en gang ble antatt å være forårsaket av feber, viste vår nylige studie med en dyremodell for virusinfeksjon at utmattelsesfølelsen ikke er forårsaket av feber, men snarere av nevroinflammasjon av hjernevev (Yamato et al., 2014). En positronemisjonstomografi (PET) -studie hos pasienter med kronisk utmattelsessyndrom / myalgisk encefalomyelitt avslørte at aktivering av mikroglia er involvert i nevroinflammasjon i hjernen, og indikerte at intensiteten av PET-signalene som evaluerte tilstedeværelsen av nevroinflammasjon var assosiert med nevropsykologiske symptomer (Nakatomi et al., 2014). Andre studier har indikert at nevroinflammasjon er en viktig utløsende hendelse ved kroniske nevrologiske lidelser, inkludert Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og depresjon (Song og Wang, 2011; Fan et al., 2014). Derfor er det viktig å forstå reguleringsmekanismene for nevroinflammasjon og forebygging av å komme inn i kronisk tilstand.

Perifer virusinfeksjon påvirker sentralnervesystemet: Virusinfeksjoner som influensa forårsaker forekomst av akutt betennelse, og proinflammatoriske cytokiner inkludert interleukin (IL) -1β og / eller antivirale cytokiner inkludert interferoner (IFN) produseres ved aktivering av Toll-like reseptorer (TLR) i periferien. Selv under en perifer infeksjon oppleves ikke bare feber, men også unormale psykologiske og somatiske følelser, inkludert utmattelsesopplevelser, depressiv følelse og kognitiv svikt, samt anoreksi og muskel- og / eller leddsmerter. Periferiproduserte cytokiner har blitt antatt å virke på sentralnervesystemet gjennom flere veier som følger: (i) meningealmakrofager, cerebrale endotelceller og perivaskulære mikroglialceller; (ii) celler i sirkulære organer som organum vasculosum of the lamina terminalis og området postrema, som mangler en funksjonell blod-hjerne-barriere; og (iii) vagale afferente nerver som innerverer kjernen i ensom kanal i hjernestammen, og projiserer katekolaminerge fibre til hypothalamus. Slike afferente transduksjoner av inflammatoriske signaler antas å indusere aktivering av immunologisk responsive celler som mikroglia og cytokinuttrykk i hjernen (figur 1).

Cytokiner i hjernen undertrykker spontan aktivitet hos dyr: Intraperitoneal (ip) injeksjon av polyriboinosinic: polyribocytidylsyre (poly I : C), et syntetisk dobbeltstrenget RNA, er kjent for å etterligne virusinfeksjon hos forsøksdyr. Injisert poly I: C gjenkjennes av Toll-like reseptor 3 (TLR3), som uttrykkes i makrofager, dendritiske celler og tarmepitelceller i periferien (figur 1). TLR3 bruker Toll-like reseptoradaptermolekyl 1 (TICAM-1), et adaptermolekyl, for å aktivere interferon regulatorisk faktor 3 (IRF3) og kjernefaktor kappa-lys-kjede-forsterkere av aktiverte B-celler (NF-KB), nedstrøms molekyler, og induserer produksjon av anti-viral type I IFN og inflammatoriske cytokiner slik som IL-1β, IL-6 og tumornekrose faktor alfa (TNF-α). Katafuchi et al. rapporterte at perifer injeksjon av poly I: C undertrykte frivillig løpehjulaktivitet i mer enn en uke etter forbigående feber hos rotter. Poly I: C-injeksjon induserte langvarig oppregulering av IFN-α mRNA i hjernebarken, hippocampus og hypotalamusregionene som fortsatte i mer enn en uke. Katafuchi et al.viste også at IFN-a i hjernen modulerer det serotonerge systemet ved å øke serotonin (5-HT) transportører, og at 5-HT1A reseptoragonistadministrasjon dempet den poly I: C-induserte reduksjonen i løpende hjulaktivitet (Katafuchi et al., 2005). Disse observasjonene antyder at produksjonen av IFN-α induserer utmattelseslignende oppførsel ved undertrykkelse av det serotonerge systemet. Vi induserte også nevroinflammasjon ved intraperitoneal injeksjon av poly I: C i rotter, og deretter undersøkt hvordan neuroinflammasjon ble forårsaket og regulert. Rotter viste forbigående feber og langvarig undertrykkelse av spontan aktivitet i flere dager etter poly I: C-injeksjon. NS-398, en cyclooxygenase-2 (COX-2) -hemmer, forhindret fullstendig feber, men forbedret ikke spontan aktivitet, noe som indikerer at undertrykkelse av spontan aktivitet ikke ble indusert av arakidonatkaskaden som genererte feberen. Dyrene overuttrykket IL-1β og IL-1 reseptorantagonist (IL-1ra) i hjernen inkludert hjernebarken. Blokkering av IL-1-reseptoren i hjernen ved intracerebroventrikulær (icv) infusjon av rekombinant IL-1ra blokkerte fullstendig poly I: C-indusert undertrykkelse av spontan aktivitet og svekket forsterkning av hjerne-IFN-α-ekspresjon (Figur 1).

Balanse mellom IL-1β og IL-1 reseptorantagonist styrer oppførsel etter virusinfeksjon: IL-1ra er medlem av IL-1 familien som binder seg til IL-1 reseptorer, men induserer ikke en intracellulær respons. Loddick et al. (1997) demonstrerte at i.c.v. injeksjon av anti-IL-1ra antiserum forverrer hjerneskader indusert av midtre cerebral arterie okklusjon (MCAO) hos rotter, noe som indikerer at endogen IL-1ra viser en nevrobeskyttende effekt i hjernen. I studien vår ble IL-1ra mRNA overuttrykket i hjernen etter poly I: C-injeksjon, og uttrykksmønsteret mot tid var lik det til IL-1β, spesielt i hjernebarken hos rotter. Vi demonstrerte også at i.c.v. infusjon av nøytraliserende antistoff mot IL-1ra forsinket utvinning betydelig fra nedsatt spontan aktivitet indusert av poly I: C-injeksjon. Disse resultatene antyder at endogen IL-1ra i hjernen vår forhindrer overgangen fra akutt betennelse til kronisk tilstand etter forbigående virusinfeksjon. Derfor kan svekkelsen av IL-1ra-produksjon i hjernen indusere kronisk nevroinflammasjon, og balansen mellom IL-1β- og IL-1ra-produksjon i hjernen er muligens involvert i patogenesen av nevrologiske lidelser. Vi antar at det lokaliserte mønsteret og forskjellige prosesser av nevroinflammasjon i sentralnervesystemet gir variasjoner av nevrologiske forstyrrelser.

Mulighet for minocycline for å forbedre utmattelsesfornemmelse indusert av neuroinflammation: Minocycline er et semisyntetisk andre generasjons derivat av tetracyklin. Minocycline kan absorberes raskt og kan trenge gjennom blod-hjerne-barrieren. I løpet av det siste tiåret har minocyklin vist seg å utøve andre biologiske effekter enn sin antimikrobielle virkning i eksperimenter med celler eller dyr: undertrykkelse av nedbrytning av blod-hjerne-barrieren via undertrykkelse av matrisemetalloproteinase (MMP) -9-produksjon, lindring av skade på hvitt stoff i nyfødt rottehjerne via inhibering av IL-1β og TNF-α-ekspresjon, nevrobeskyttelse mot iskemisk skade eller kontusjonsskade, demping av mikroglialaktivering, undertrykkelse av NOx-produksjon i dyrket mikroglia under hypoksi, og lindring av lipopolysakkaridindusert depressiv-lignende oppførsel (Garrido-Mesa et al., 2013). I studien vår demonstrerte vi at forbehandling med minocyklin (20 mg / kg) dempet poly I: C-indusert IL-1β-uttrykk i hjernen, forbigående feber og reduksjon i lokomotorisk aktivitet hos rotter (Kataoka et al., 2013). Videre Yasui et al. (2014) rapporterte nylig at intratratekal administrering av minocyklin lindret muskuløs hyperalgesi og mekanisk allodyni ved undertrykkelse av mikrogliaaktivering i ryggmargen til en rotte-modell for kronisk utmattelsessyndrom. Disse observasjonene antyder at neuro-inflammasjon er involvert i symptomer på virusinfeksjon og / eller kronisk utmattelsessyndrom. nevrologiske lidelser inkludert akutt hjerneslag (Kohler et al., 2013) har blitt utført. Imidlertid har rapporter fra noen av disse kliniske studiene ennå ikke vist noen positive effekter. Når alvorlig nevroinflammasjon oppstår, kan det være vanskelig å undertrykke det lett. Vi kunne faktisk ikke demonstrere den undertrykkende effekten på nevroinflammasjon av minocyklin etter injeksjon av poly I: C til rotter. Ytterligere forståelse av de molekylære mekanismene som er involvert i virkningen av minocyklin på nevroinflammasjon er nødvendig for å utnytte det fulle terapeutiske potensialet.Kontrollering av nevroinflammasjon vil føre til lindring av tretthetsfølelse og tretthet, og forebygging av utviklingen av nevrologiske lidelser.

Dette arbeidet ble delvis støttet av JST, CREST to YK, av Special Coordination Funds for Promoting Science and Teknologi fra departementet for utdanning, kultur, idrett, vitenskap og teknologi fra den japanske regjeringen til YK, og av en støtte til vitenskapelig forskning fra departementet for utdanning, kultur, idrett, vitenskap og teknologi fra den japanske regjeringen til YK (25460399).