Sammendrag
Hemofagocytisk syndrom er en sjelden og potensielt dødelig lidelse preget av patologisk immunaktivering assosiert med en primær familiær lidelse, genetiske mutasjoner , eller forekommer som en sporadisk tilstand. Sistnevnte kan være sekundær til infeksjoner, ondartede sykdommer eller autoimmune sykdommer. Klinisk presenterer pasienter tegn på alvorlig betennelse, med uendelig feber, cytopenier, miltforstørrelse, fagocytose av beinmargselementer, hypertriglyseridemi og hypofibrinogenemi. Økt mistenksomhet er avgjørende for å starte behandlingen i tide i et forsøk på å endre naturhistorien. Forfatterne presenterer tre kliniske tilfeller av dette syndromet, med en kort gjennomgang av diagnostiske kriterier og behandling.
1. Innledning
Hemofagocytisk syndrom (HPS) er en potensielt dødelig hyperinflammatorisk sykdom indusert av en patologisk immunaktivering, med spredning av godt differensierte makrofager / histiocytter og økt fagocytisk aktivitet. Denne enheten ble først beskrevet i 1939 og i 1952 ble den identifisert som en immun arvelig lidelse, familiær hemofagocytisk lymfohistiocytose (FHL).
HPS rammer omtrent 1,2 millioner mennesker per år. Imidlertid kan forekomsten undervurderes siden diagnosen ofte blir savnet.
FHL er assosiert med mutasjoner i gener med en autosomal recessiv egenskap. Når HPS er den eneste manifestasjonen av sykdommen, er FHL 2–5 de relaterte mutasjonene henholdsvis PRF1, UNC13D, STX11 og STXBP2. Alle disse genene koder for proteiner involvert i lymfocyttcytotoksisitet. Noen arvelige sykdommer assosiert med delvis albinisme, som Griscelli syndrom type 2 (mutasjoner i RAB27A-genet), Chediak-Higashi (mutasjoner i LYST-genet) og Hermansky-Pudlak 2 (mutasjoner AP3B1-genet), disponerer også for HPS. Sekundære former er assosiert med infeksjoner (med EBV som den vanligste), kollagenvaskulære sykdommer og maligniteter, spesielt lymfomer og leukemier. De hyppigst rapporterte hematologiske maligniteter er NK- eller T-lymfomer eller leukemier. Solide svulster er en sjeldnere årsak.
Patogenesen til HPS er fortsatt dårlig forstått; Imidlertid synes ukontrollert makrofag og T-hjelper 1 (Th-1) lymfocyttaktivering å være avgjørende. Overproduksjon av cytokiner involvert i Th-1 lymfocytt og makrofagaktivering, slik som interferon-α, løselig interleukin-2-reseptor (sIL-2R), tumornekrosefaktor, IL-1 eller IL-6, har blitt rapportert konsekvent. En alternativ hypotese innebærer svikt i å fjerne antigen, noe som resulterer i kontinuerlig stimulering av immunforsvaret.
De kliniske egenskapene til HPS inkluderer utrettelig høy feber, hepatosplenomegali, cytopenier, høye faste triglyserider og ferritinnivåer. Kjennetegnene ved sykdommen finnes vanligvis i benmargen med nærvær av mange godt differensierte makrofager fagocytoserende hematopoietiske celler. Imidlertid er det vanskelig å diagnostisere HPS, og det er et kritisk trinn på grunn av dens sjeldne forekomst, variabel presentasjon og uspesifikke funn, lett tildelt til vanligere enheter.
2. Tilfelle 1
En 75 år gammel mann, behandlet for arteriell hypertensjon, ble diagnostisert med kreft i tykktarm i stadium I. Han ble utsatt for kolonreseksjon og en uke senere utviklet han en smittsom peritonitt, som ble kontrollert med systemisk bredspektret antibiotika. En måned etter operasjonen presenterer han dagliglegen (> 38 ° C) for allmennlegen (GP), vekttap og progressiv asteni. Fysisk undersøkelse var ikke bemerkelsesverdig. Fastlegen mistenkte infeksjon og foreskrev orale antibiotika. Blodprøver viste pancytopeni (tabell 2) med negativ serologi for HIV, B og C hepatitt, EBV, CMV, Rickettsia conorii, Leptospira, Borrelia burgdorferi og Salmonella typhi. Aktiv tuberkuloseinfeksjon ble også ekskludert. Tilstanden forlenget i 3 måneder, uten respons på behandling og klinisk forverring med utålmodig feber. Pasienten ble innlagt på sykehus hvor han begynte med bredspektret antibiotika (piperacillin-tazobactam 4,5 g, t.i.d.) og prednisolon 40 mg / m2. Gjentatte serologier og bakteriologiske kulturer var ufattelige. En thoracoabdominal CT-skanning viste en myk forstørrelse av milten (14,5 cm × 6 cm). Den viktigste kliniske mistanken var en okkult infeksjon. Blodprøver viste vedvarende og forverret pancytopeni, med hepatisk cytolyse og kolestase, forhøyet ferritin og triglyserider (tabell 2). En benmargsbiopsi ble utført med tegn på fagocytose av blodelementer. Diagnosen HPS ble deretter stilt (figur 1). Til tross for diagnosen ble hans kliniske status forverret og utviklet seg raskt til multiorgansvikt (MOF) med lever-, respiratorisk og hjertedysfunksjon. Han døde ti dager etter innleggelse.
3.Tilfelle 2
En 62 år gammel kvinne med en tidligere historie med bein tuberkulose i barndommen presentert med reaktivering av lymfeknute tuberkulose. Hun startet behandling (isoniazid, pyrazinamid, rifampicin og ethambutol), men etter ti måneder ble behandlingen avbrutt på grunn av pancytopeni. Legemiddeltoksisitet ble mistenkt, men pankytopeni vedvarte etter at behandlingen var avsluttet. En første benmargsbiopsi var ufullstendig. Pasientens hematologiske celletall fortsetter å synke (tabell 2), og en ny medullær evaluering var kompatibel med et myelodysplastisk syndrom med kompleks karyotype (kromosomer 5 og 7 deletjoner). Behandling med azacitidin ble startet og snart avbrutt på grunn av tilstedeværelse av feber med fraværende tegn på infeksjon. Pasienten ble innlagt på sykehus. Feberen var ildfast mot antibiotika (imipenem, vancomycin) og flukonazol. De bakteriologiske studiene av urin, luftveissekresjoner og blodkulturer var negative. En høy ferritinverdi på 19000 μg / L gjorde mistanken om HPS. Ytterligere tester avdekket forhøyet α-kjede IL-2 oppløselig reseptor og lave fibrinogennivåer (tabell 2). En ny benmargsbiopsi avslørte tegn på hemofagocytose (figur 1). På dette tidspunktet ble diagnosen HPS stilt. Selv om pasienten ikke presenterte nevrologiske symptomer, ble det utført en lumbal punktering som avslørte høye proteinnivåer, noe som indikerer sannsynlig sentralnervesystem (CNS) involvering. Pasienten begynte behandling med etoposid og deksametason og intratekalt metotreksat i henhold til protokoll HLH-94 med klinisk forbedring, oppløsning av feber og kontinuerlig gjenoppretting av blodtall (tabell 2). Hun fullførte 8 ukers behandling. Til tross for en innledende klinisk forbedring ble hun lagt inn på sykehus og døde med septisk sjokk på grunn av en alvorlig luftveisinfeksjon to måneder etter avsluttet innledende behandling.
4. Tilfelle 3
En 66 år gammel mann uten relevant medisinsk historie begynte med feber, nattesvette og odynofagi, assosiert med submandibulær lymfeknutevekst. Blodprøver var bemerkelsesverdige for pankytopeni med forhøyede nivåer av ferritin, triglyserider og leverenzymer med tegn på leverdysfunksjon og koagulopati (tabell 2). En thoracoabdominal CT-skanning avdekket flere forstørrede lymfeknuter, leverlesjoner, bilateral pleural effusjon og ascites. Biopsi av den submandibulære noden var kompatibel med ikke-Hodgkin lymfom av perifere T-celler (CD3 +, CD20−, CD5−, CD10−, CD30− og ALK−). Benmargsbiopsi viste hemofagocytose og ingen involvering av lymfom. Pasienten startet behandling med metylprednisolon og etoposid uten åpenbar respons og progresjon til multiorgan dysfunksjon og død på få dager.
5. Diskusjon
Hemofagocytisk syndrom er en sjelden hyperinflammatorisk sykdom, med en dyster prognose hvis den ikke behandles umiddelbart. Høy klinisk mistanke og tidlig diagnose er av største betydning og en klinisk utfordring. Diagnosen mistenkes ut fra kliniske kriterier og laboratoriekriterier, foreslått av Histiocyte Society, og stilles i nærvær av minst 5 av 8 kriterier (tabell 1) eller fastslått i nærvær av spesifikke genetiske mutasjoner. Nytten av disse kriteriene er tvilsom fordi de mangler spesifisitet. Noen forfattere hevder imidlertid at til tross for mangelen på spesifikkhet til individuelle kriterier, er ensemblet som gjenspeiler sykdommens alvorlighetsgrad det avgjørende poenget. Litteraturen antyder at ferritinnivåer > 100 000 μg / L er svært følsomme og spesifikke for diagnostisering av HPS, og nivåer > 30 000 μg / L kan være 100% spesifikk i fravær av jernmetabolismeforstyrrelser. Imidlertid har ikke alle pasienter hemofagocytose ved sykdomsutbrudd, og diagnosen bør ikke forsinkes på grunn av dette. Forstørrelse av feber og milt er tilstede hos ca. 75% av pasientene på diagnosetidspunktet og bicytopeni, hypertriglyseridemi og ferritin > 500 μg / L er tilstede i halvparten av pasientene. Omtrent en tredjedel kan presentere CNS-involvering, og i nærvær av nevrologiske symptomer, bør det straks utelukkes. Oppsummert bør uforklarlig feber, leversvikt med samtidig cytopeni og forhøyede inflammatoriske indekser varsle klinikeren om diagnosen HPS.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alle de tre tilfellene som presenteres er sekundære former for HPS. I tilfelle 1 ser det ut til at HPS er sekundær til abdominal peritonitt, noe som sannsynligvis utløste immunaktivering. Tykktarmskreft var en mindre sannsynlig årsak siden solide maligniteter sjelden forårsaker HPS. I tillegg var tykktarmskreft i dette tilfellet i et veldig tidlig stadium, og sykdommen ble raskt kontrollert av kirurgi. Differensialdiagnosen var hovedsakelig med smittsom sykdom, fordi kliniske funn og symptomer kunne etterligne en septisk prosess. Til tross for alle undersøkelsene ble ingen infeksjon identifisert. De uvanlige høye nivåene av ferritin gjør HPS til en mulig årsak til den beskrevne kliniske tilstanden. I dette tilfellet var 6 av de 8 HPS-kriteriene til stede. Nivåer av fibrinogen og α-kjede av løselig IL-2-reseptor ble ikke målt, på grunn av den raske utviklingen og den kliniske forverringen.
I tilfelle 2 antar myelodysplastisk syndrom en relevant rolle som en mulig utløser av HPS. Reaktivering av tuberkulose ble også vurdert siden infeksjoner er kjente utløsere av HPS. Pancytopeni ble installert under pågående tuberkulosebehandling, i en fase der infeksjonen ennå ikke var kontrollert.
Imidlertid ble det også gjort en diagnose av myelodysplastisk syndrom, og utviklingen av langvarig feber som ikke reagerte på antibiotika og ikke smittende sammen med forhøyet ferritin, heve muligheten for tilstedeværelse av en annen enhet ved siden av myelodysplastisk syndrom, HPS. Da denne diagnosen var mistenkt, ble undersøkelsen fullført med måling av den a-kjede IL-2-oppløselige reseptoren. I dette tilfellet var 6 av 8 diagnostiske kriterier også til stede.
I tilfelle 3 er T-celle lymfom den mest sannsynlige skyldige og HPS var en samtidig diagnose. Pasienten presenterte også høye nivåer av ferritin. Imidlertid, i den innledende fasen, ble lymfom antatt å være ansvarlig for pasientens tilstand, og diagnosen HPS kom senere med medullær evaluering, nødvendig for å iscenesette T-celle lymfom. Den raske forverringen og dystre utfallet var mer sannsynlig å tilskrive HPS enn selve lymfom, og T-celle lymfomer er en av de vanligste hematologiske årsakene til HPS.I dette tilfellet var 5 av 8 kriterier for HPS til stede. Da diagnosen ble stilt, startet pasienten behandling med etoposid og kortikosteroider, men på grunn av den raske utviklingen til multiorgansvikt, sannsynligvis fordi immunkaskaden ikke lenger kunne kontrolleres, døde pasienten på få dager.
Alle sakene våre hadde minst 5 av de 8 kriteriene for HPS. Selv om diagnosen ble stilt i de tre tilfellene, var det i to av dem ikke mulig å starte behandlingen i tide, kanskje ikke bare på grunn av den avanserte og akselererte fasen av den inflammatoriske kaskaden, umulig å tilbakeføre, men også på grunn av en forsinket diagnose, spesielt i tilfeller 1 og 3, og den raske kliniske forverringen. I alle tilfeller, og som beskrevet i litteraturen, var de uvanlige forhøyede nivåene av ferritin det diskriminerende tegnet og det avgjørende poenget å mistenke HPS, fordi de andre symptomene og kriteriene mangler følsomhet og spesifisitet for HPS og kan være til stede i mange andre kliniske enheter. Nivåer av så høyt ferritin som de som er verifisert her, er tilstede hos pasienter med jernmetabolismesykdom, som ikke var egnet eller sannsynlig i noen av disse tilfellene. Imidlertid var øyeblikket for bekreftelse av diagnosen i alle tilfeller bevis for fagocytose i benmarg.
De tre tilfellene som er beskrevet her representerer den dystre prognosen for HPS med dødelig utfall på kort tid , som gjenspeiler rask sykdomsprogresjon når diagnosen ikke mistenkes i tide og effektiv behandling umiddelbart startes. Til tross for at prognosen for HPS forbedret seg de siste årene, er den fortsatt veldig dårlig med 50% dødelighet og med to måneders overlevelse hvis den ikke behandles. På grunn av det er det viktig å ikke utsette behandlingen mens du venter på resultatene av diagnostiske tester. Siden introduksjonen av den første internasjonale protokollen, av Histiocyte Society i 1994 (HLH-94), har prognosen forbedret seg, med en samlet overlevelse på 55%, med 3,1 års oppfølging. Denne protokollen består i en kombinasjon av deksametason, etoposid og intratekalt metotreksat i 8 uker. Først når etoposid, et proapoptotisk cellegift, ble tilsatt ble vedvarende remisjoner beskrevet. Ved å ivareta responsen som er oppnådd, kan pasienter fortsette med samme behandling eller kan bli utsatt for allogen stamcelletransplantasjon (ASCT). Generelt anbefales ASCT på dokumentert FHL, tilbakevendende eller progressiv sykdom til tross for intensiv terapi og CNS-involvering. Det er viktig å merke seg at i tilfeller av sekundær HPS er behandlingen av den underliggende årsaken avgjørende for å kontrollere sykdomsutviklingen. Imidlertid, med unntak av autoimmun sykdom og malignitet, bør initial behandling for pasienter med mistenkt familiær eller reaktiv HPS være den samme.
Avslutningsvis fremhever forfatterne viktigheten av høy klinisk mistanke om dette syndromet, til tross for dens sjeldenhet og kompleksitet. Nivåer av ferritin er enkle og rimelige å måle og kan i stor grad øke mistanken om HPS, med uvanlige høye verdier.
En høy mistankeindeks hos utvalgte pasienter er fortsatt det kraftigste verktøyet for diagnostisering og rettidig behandling av sykdommen. Videre forskning på patofysiologien til HPS er nødvendig for å støtte utviklingen av bedre behandlinger som kan forbedre pasientens resultat.
Interessekonflikt
Forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikt mht. publiseringen av denne artikkelen.