Etter å ha trukket seg fra NFL i 1997, flyttet Crews til Los Angeles for å forfølge en skuespillerkarriere. Han hadde hatt en lang ambisjon om å jobbe i filmbransjen, men inntil da hadde han ingen planer om å forfølge skuespill, og ville bare være involvert på en eller annen måte. Et år tidligere hadde han vært med på å skrive og co-produsere den uavhengige spillefilmen Young Boys Incorporated. En egenfinansiert produksjon filmet i Detroit med en narkotikamelding, filmen trakk på hans egne observasjoner, så vel som de fra hans venner og familie. Til tross for at han beskrev den som en «fryktelig» film, krediterer han opplevelsen med å få ham interessert i filmindustrien.
I 1999 gikk Crews på audition for en rolle som karakterutøver (kjent som Warriors) i det syndikerte game show Battle Dome, som ble hans første skuespillerdel. Han spilte T-Money i to sesonger til den ble kansellert i 2001. Prøveprosessen og muligheten til å opptre foran et publikum fikk ham til å innse at han ønsket å fortsette å opptre som en karriere. Imidlertid klarte han ikke å få en annen skuespillerjobb de neste to årene.
Utseende i reklame, som Old Spice, filmer og musikkvideoer fulgte snart. Hans breakout-rolle kom fredag etter Next med rapper-slått-skuespiller Ice Cube i hovedrollen, for hvem Crews tidligere hadde jobbet som sikkerhet på scenen. Etter å ha aldri gått på skuespillerkurs, spurte han seg selv hva publikum ønsket, og han tror dette til slutt brakte ham suksess. Han mener nå skuespill er det han er født for å gjøre, og ikke ønsker å ha noen annen karriere, til tross for arbeidets fysisk krevende natur. byttet en rolle i The Longest Yard (2005) for å gi den til Crews, som hadde prøvd på en annen rolle i filmen. Hans rolle som Julius Rock, faren til UPN / CW-sitcom på Everybody Hates Chris, ga Crews bredere offentlig anerkjennelse, og serien ble sendt i fire sesonger fra 2005 til 2009. Siden den gang har Crews hatt hovedroller som ektemann og far Nick Kingston-Persons i TBS-sitcom Are We There Yet ?, som ble sendt i tre sesonger fra 2010, og som NYPD-sersjant (og begynner i sesong 7, løytnant) Terry Jeffords i Fox / NBC-ensemble-sitcom Brooklyn Nine-Nine, som hadde premiere i 2013.
Crews har overveiende portrettert komiske karakterer, noen ganger har de spilt av sin atletiske kroppsbygning.
Mannskaper har hovedsakelig dukket opp i komiske roller, som president Camacho i idiokrati, men senere oppnådde han suksess i actionroller som begynte med sin rolle som Hale Caesar i serien The Expendables, som så ham gjøre sitt første opptreden i en filmoppfølger. Selv om han har klart å opprettholde en atletisk kroppsbygning i karrieren som skuespiller, har Crews unngått å bli typegjort som en muskelbundet actionhelt og har oppnådd kritisk suksess gjennom å utnytte kontrasten i hans forseggjorte karakterkomedie med kroppsbygningen, som strekker seg til det punktet å til og med spotte stereotypen til den gymbesatte kroppsbyggeren. Denne kontrasten har også ført til vedvarende arbeid som en del av ulike humoristiske TV-reklame fra Old Spice.
Han har lånt stemmen sin til animasjoner som American Dad! og overskyet med sjanse for kjøttboller 2. Han fant ut at han likte arbeidet og oppsøkte mer av det, og fant tilfredshet i hvordan det fører hans ånd inn i animasjonen. Fra 2010 til 2011 spilte Crews hovedrollen i sin egen reality-serie på BET, The Family Crews. Den gikk i to sesonger. Fra 2014 til 2015 var han vert for det syndikerte spillprogrammet Who Wants to Be a Millionaire. Han har også vært den amerikanske programlederen for Netflix «Ultimate Beastmaster.
Crews siterer de mange likhetene mellom skuespill og profesjonell fotball, inkludert strukturen og forventningene, som hjelper hans overgang mellom de to karrierer. Han krediterer Reginald Hubbard med å veilede ham i sin tidlige karriere i filmbransjen.
I juni 2017 ble han rollebesetning i science fiction-komediefilmen Sorry to Bother You. Filmen ble utgitt på kino 6. juli 2018. Også i 2018 dukket han opp som Bedlam i superheltfilmen Deadpool 2. Crews spilte opp i musikkvideoene til «Pressure» og «Algorithm» av det britiske rockebandet Muse.
Crews spilte også i videoen for Brittany Howards «2019-sang» Stay High «der han lepper synkroniserer vokalen.