Så tidlig som på midten av det sekstende århundre begynte interessen for en kanal over den sentralamerikanske løven å slå rot, først og fremst ut av handelsinteresser. Den påfølgende oppdagelsen av gull i California i 1848 ansporet ytterligere interessen for å koble sammen Atlanterhavet og Stillehavet, og førte til byggingen av Panama-jernbanen, som startet sin virksomhet i 1855. Flere forsøk fra Frankrike på å bygge en kanal mellom 1881 og 1894 mislyktes pga. til en kombinasjon av økonomiske kriser og helsefarer, inkludert malaria og gul feber, som førte til dødsfallet av tusenvis av franske arbeidere.
Da han ble president i 1901, var Roosevelt fast bestemt på å lykkes der andre hadde mislyktes. Etter rådene Mahan fremsatte i sin bok The Influence of Seapower on History, forsøkte han å oppnå konstruksjon av en kanal over Sentral-Amerika, først og fremst av militære årsaker knyttet til imperiet, men også av internasjonale handelshensyn. Det mest strategiske punktet for konstruksjonen var på tvers av den 50 kilometer lange øya av Panama, som ved århundreskiftet var en del av nasjonen Colombia. Roosevelt forhandlet med regjeringen i Colombia, noen ganger truet med å ta med seg prosjektet og bygge gjennom Nicaragua, til Colombia ble enige om en traktat som ville gi USA en leiekontrakt på landet over Panama i bytte mot en betaling på $ 10 millioner og en ekstra $ 250.000 årlig leiegebyr. Saken var imidlertid langt fra avgjort. Det colombianske folket ble opprørt over tapet av landet sitt til USA, og så betalingen som altfor lav. Påvirket av det offentlige skriket avviste det colombianske senatet traktaten og informerte Roosevelt om at det ikke ville være noen kanal.
Roosevelt var uhemmet og valgte å bruke den «store pinnen.» I kommentarer til journalister gjorde han det klart at USA vil støtte det panamanske folket på det sterkeste hvis de velger å gjøre opprør mot Colombia og danne en egen nasjon. I november 1903 sendte han til og med amerikanske slagskip til kysten av Colombia, tilsynelatende for praksis. manøvrer, mens den panamanske revolusjonen utspilte seg. Krigsskipene blokkerte effektivt Colombia fra å flytte flere tropper inn i regionen for å dempe det voksende panamanske opprøret. I løpet av en uke anerkjente Roosevelt straks det nye landet Panama og ønsket dem velkommen til verdenssamfunnet og ga dem samme vilkår – $ 10 millioner pluss det årlige leiebeløpet på $ 250 000 – han hadde tidligere tilbudt Colombia. Etter den vellykkede revolusjonen ble Panama et amerikansk protektorat, og forble det til 1939.
Når den panamanske seieren var sikret, med Amerikansk støtte, byggingen av kanalen begynte i mai 1904. For det første driftsåret arbeidet USA primært med å bygge ade bolig, kafeteriaer, lager, maskinverksted og andre elementer av infrastruktur som tidligere fransk innsats ikke hadde vurdert. Viktigst av alt, innføringen av gassystemer og myggnett etter Dr. Walter Reeds oppdagelse av myggens rolle i spredningen av malaria og gul feber, reduserte dødsraten og gjenopprettet den spirende moralen blant arbeidere og amerikanskfødte tilsynsmenn. Samtidig planla en ny bølge av amerikanske ingeniører å bygge kanalen. Selv om de bestemte seg for å bygge et låsesystem i stedet for en havnivåkanal, måtte arbeiderne fortsatt grave ut over 170 millioner kubikkmeter jord med bruk av over hundre nye skinnemonterte dampspader. Spent av arbeidet ble Roosevelt den første sittende amerikanske presidenten som forlot landet mens han var på kontoret. Han reiste til Panama hvor han besøkte byggeplassen, tok en sving ved dampspaden og fjernet smuss. Kanalen åpnet i 1914 og endret verdenshandelen og militære forsvarsmønstre permanent.
Gjentatte skred gjorde utgravningen av Culebra Cut til et av de mest teknisk utfordrende elementene i konstruksjonen av Panamakanalen.