Kjørelengdeskilt ved den vestlige enden av US 50
Western USEdit
US 50 i Nevada-ørkenen
US 50 begynner som en stor motorvei i krysset med Interstate 80 i West Sacramento og fortsetter til Sacramento. Den delen av USA 50 vest for og inkludert byttet med California State Highway 99 i Sacramento er også utpekt, men ikke signert, Interstate 305. Skiltingen langs denne delen av motorveien indikerer Business Loop I-80 og en del av veien (3,33 km) som California State Highway 99. Fra Sacramento går motorveien østover som William Alexander Leidesdorff, Jr. Memorial Highway, og fortsetter som motorvei til Gold Country-foten, og følger deretter American River oppover Sierra Nevada som en konvensjonell motorvei, helt til Sierras på Echo Summit og ned til Lake Tahoe, hvor motorveien går inn i Nevada. I Nevada krysser motorveien en rekke nord-sørgående fjellkjeder som bryter opp Nevada-ørkenen som kalles Basseng og rekkevidde. Øst for Carson City går veien inn i hjertet av Great Basin, forbi få samfunn og minimale tjenester, og gir den navnet «Loneliest Road in America» til den når Utah.
I Ut ah, US 50 går også gjennom øde, avsidesliggende områder med få innbyggere. Etter å ha krysset Confusion Range via Kings Canyon og House Range, krysser veien nordkysten av den endoriske Sevier Lake. I Holden overlapper US 50 kort tid Interstate 15 for å krysse Pavant Range. Veien begynner en mye lengre overlapping med Interstate 70 i Salina som krysser Wasatch Plateau og San Rafael Swell inn i Colorado. US 50 forlater I-70 ved innreise i staten og setter kursen sørøstover gjennom Grand Junction og inn i den sørlige delen av Colorado. En gang der, klatrer veien til den høyeste høyden på 3.448 m over Rocky Mountains og i Monarch Pass der den krysser Continental Divide. Etter å ha falt ned fra Rockies, går US 50 forbi Royal Gorge nær Cañon City, og slutter seg til US Route 400 i Granada og følger Arkansas River inn i Kansas.
Midwestern USEdit
Jefferson Barracks Bridge over Mississippi River
Ved innreise til Kansas, USA 50, samtidig med US 400, løper langs Arkansas River til Dodge City hvor US 50 deler seg fra US 400 og tar en nordligere kurs. US 50 fortsetter å krysse jordbruksmarkene og småbyene på Great Plains, hovedsakelig som en rett tofeltsvei til Emporia, hvor den slutter seg til Interstate 35 og deler seg på Interstate 435 for å omgå sentrum av Kansas City-området. I Missouri forlater US 50 I-435 for Interstate 470 og deler seg på Lee’s Summit. US 50 går som en firefelts delt motorvei over Western Plain til Sedalia hvor den fortsetter som en tofelts vei til den når California, MO omtrent 20 miles vest for Jefferson City. Veien fortsetter som en firefelts delt motorvei til Jefferson City hvor den går sammen med US 63 like sør for Missouri River Bridge. Den fortsetter 12 miles øst for Jefferson City til Osage River hvor US 63 deler seg mot sør. Den fortsetter deretter som en tofelts vei når den krysser de nordlige delene av Ozark Highlands østover til Union hvor den begynner en overlapping med Interstate 44 som går gjennom Stillehavet. Rutene skiller seg i Sunset Hills hvor USA 50 migrerer sørøst forbi St Louis ved å slutte seg til Interstate 255 for å krysse Mississippi River til Illinois.
I den staten bytter US 50 til Interstate 64 før den deles opp i sin egen linjeføring i østlige «Fallon. Den går østover gjennom Trenton, Breese, Carlyle som krysser Kaskaskia River, Salem, Flora og Lawrenceville til Wabash River langs en korridor mellom Interstates 64 og 70. US 50 kommer inn i Indiana ved Wabash River, forbi Vincennes og Washington og passerer gjennom Bedford, Seymour og Versailles. Den møter Ohio-elven ved Aurora, og går snart over til Ohio og løper gjennom sentrum av Cincinnati via Fort Washington Way (Interstate 71). Ruten krysser Sør-Ohio via Hillsboro, Chillicothe og Athen, og går sammen med den firefelts delte korridoren D (delstatsvei 32) vest for Athen. Den møter Ohio-elven rundt Belpre, og krysser den nyere Blennerhassett Island Bridge (tidligere krysset Parkersburg-Belpre Bridge) til større Parkersburg, West Virginia.
Midt-atlantiske stater Rediger
Saddle Mountain ved soloppgang, sett fra Skyline på toppen av Allegheny Front langs US 50 i West Virginia
US 50 skjold på Constitution Avenue i Washington, DC
Chesapeake Bay Bridge, med US 50 / US 301 over bukten
Utsikt vest fra den østlige enden av US 50 i Ocean City, Maryland, med et skilt som viser avstanden til Sacramento, California
Delen av US 50 fra Parkersburg, West Virginia til Winchester, Virginia følger den historiske nordvestlige Turnpike, som krysser sørspissen av Garrett County, Maryland. Fra Parkersburg til Interstate 79 øst for Clarksburg har US 50 blitt oppgradert som en del av den firefeltsdelte korridoren D. US 50 er en buet tofelts fjellvei, øst for Clarksburg gjennom Grafton, litt av Maryland og Romney til Winchester. Denne delen av veien er så svingete at lokalbefolkningen hevder «du kan møte deg selv som kommer». Landet flater ut etter at ruten krysser Blue Ridge Mountain øst for Winchester, og det følger den gamle Little River Turnpike fra Aldie til Fairfax City og den nyere Arlington Boulevard til Rosslyn, hvor den krysser District of Columbia-linjen på vestkysten av Potomac River og slutter seg til Interstate 66 på Theodore Roosevelt Bridge.
Innen distriktet går US 50 umiddelbart ut av motorveien til Constitution Avenue langs nordsiden av National Mall og sør for Det hvite hus. Etter å ha svingt nordover på 6th Street Northwest, kommer den ut av byen mot nordøst på New York Avenue. Når den krysser inn i Maryland, passerer den sørenden av Baltimore-Washington Parkway og blir John Hanson Highway, en motorvei til Annapolis. Den delen av denne motorveien øst for Capital Beltway (I-95 / I-495) er også utpekt, men ikke signert, Interstate 595, og U.S. Route 301 slutter seg fra sør ved Bowie. Motorveien fortsetter utover Annapolis som Blue Star Memorial Highway som krysser Chesapeake Bay på Chesapeake Bay Bridge og fortsetter til Queenstown. Der fortsetter Blue Star Highway nordøst som US 301, mens US 50 svinger sørover, går gjennom Easton til Cambridge, og deretter østover gjennom Salisbury til Ocean City på den firefeltsdelte Ocean Gateway. US 50 slutter nær Atlanterhavskysten ved Baltimore Avenue (Maryland Route 378 nordgående); den vestgående begynnelsen er ett kvartal mot vest, ved Philadelphia Avenue (Maryland Route 528 sørgående).