Det amerikanske konsulatet åpnet først i 1844 i den gamle byen, inne i Jaffa Gate, i det som nå er det svenske kristne studiesenteret. På slutten av 1800-tallet flyttet konsulatet til et sted på Profetenes gate. I 1912 flyttet den til Gershon Agron Street, i dagens Vest-Jerusalem. Hovedbygningen, et av de første husene som ble bygd utenfor murene i gamlebyen, ble bygget i 1868 av Ferdinand Vester, en tysk luthersk misjonær. En tredje historie ble lagt til senere. 23. mai 1948 ble generalkonsulen, Thomas C. Wasson, myrdet. I 1952 leide konsulatet en annen bygning på Nablus Road, Øst-Jerusalem.
Trump-administrasjonen og fusjon med den amerikanske ambassaden Rediger
14. mai 2018, den nye ambassaden i USA i Jerusalem åpnet på en liten del av Arnona-nettstedet til Jerusalems generalkonsulat, og det er nå det nye diplomatiske oppdraget fra Amerikas forente stater til staten Israel, og erstatter den tidligere ambassaden til USA i Tel Aviv. Av de 1000 ansatte ved Tel Aviv-ambassaden, overførte rundt 50 for å betjene den nye ambassaden.
Generalkonsulatet vil fortsette å operere som et uavhengig oppdrag fra det historiske Agron Road-området. Åpningen av den nye ambassaden falt sammen med den blodigste dagen i Gaza-grenseprotestene i 2018, da over 40 palestinere demonstranter døde. Åpningen sammenfaller også med 70-årsjubileet for Israel som en nasjon i denne moderne tid.
18. oktober 2018 kunngjorde USAs utenriksminister Mike Pompeo at USA ville slå sammen det amerikanske generalkonsulatet. med den nylig flyttede amerikanske ambassaden i Jerusalem til ett enkelt oppdrag. Pompeo kunngjorde også at USA vil fortsette å gjennomføre sin rapportering, oppsøk og program i de palestinske territoriene gjennom en ny enhet for palestinske anliggender innenfor den amerikanske ambassaden i Jerusalem. Denne enheten skal operere fra Agron Road-området i Jerusalem. Mens kunngjøringen ble ønsket velkommen av den israelske regjeringen, beskyldte palestinske tjenestemenn Trump-administrasjonen for å støtte Israels påstand til Jerusalem.
19. februar 2019 ble det rapportert at det amerikanske generalkonsulatet ville slå seg sammen til Den amerikanske ambassaden i mars 2019. 4. mars 2019 opphørte generalkonsulatet og ble slått sammen med den amerikanske ambassaden, og avsluttet den amerikanske praksisen med å ha separate diplomatiske oppdrag til israelere og palestinere. Det tidligere generalkonsulatet Agron Road-bygningen vil bli omdøpt til den palestinske sakenheten, som vil utføre mange av de tidligere generalkonsulatfunksjonene. Den siste generalkonsulen var Karen Sasahara.
Som svar på generalkonsulatets sammenslåing med Den amerikanske ambassaden, Saeb Erekat, generalsekretæren for PLOs eksekutivkomité, oppfordret det internasjonale samfunnet til å boikotte den nye palestinske enheten. e General «et angrep på palestinske rettigheter og identitet.»