KLINISK FARMAKOLOGI
Handlingsmekanisme
Ondansetron er en selektiv 5-HT3-reseptorantagonist. Selv om dens virkningsmekanisme ikke er fullt ut karakterisert, er ondansetron ikke en dopaminreseptorantagonist. Serotoninreseptorer av 5-HT3-typen er tilstede både perifert på vagale nerveterminaler og sentralt i kjemoreseptorutløsersonen i området postrema. Det er ikke sikkert om ondansetrons antiemetiske virkning formidles sentralt, perifert eller på begge steder. Imidlertid synes cytotoksisk cellegift å være assosiert med frigjøring av serotonin fra tynntarmens enterokromaffinceller. Hos mennesker øker utskillelsen i urin 5-hydroksyindoleddiksyre (5-HIAA) etter administrering av cisplatin parallelt med utbruddet. Det frigjorte serotonin kan stimulere vagale afferenter gjennom 5-HT3-reseptorene og initiere oppkastrefleks.
Farmakodynamikk
Hos friske forsøkspersoner hadde enkelt intravenøse doser på 0,15 mg / kg ondansetron ingen effekt på esophageal motilitet, gastrisk motilitet, lavere esophageal sphincter trykk eller tynntarmstransittid. Administrasjon av ondansetron på flere dager har vist seg å redusere tykktarmstransitt hos friske personer. Ondansetron har ingen effekt på plasmaprolaktinkonsentrasjoner.
Hjertelektrofysiologi
Forlengelse av QTc-intervall ble studert i en dobbeltblind, enkelt-intravenøs dose, placebo- og positivt kontrollert, crossover-studie i 58 sunne forsøkspersoner. Maksimal gjennomsnitt (95% øvre konfidensgrense) forskjell i QTcF fra placebo etter baseline-korreksjon var 19,5 (21,8) millisekunder og 5,6 (7,4) millisekunder etter 15 minutters intravenøs infusjon på henholdsvis 32 mg og 8 mg ondansetroninjeksjon. Et signifikant eksponeringsresponsforhold ble identifisert mellom ondansetronkonsentrasjon og ΔΔQTcF. Ved å bruke det etablerte forholdet mellom eksponering og respons hadde 24 mg infusert intravenøst i løpet av 15 minutter et gjennomsnittlig predikert (95% øvre prediksjonsintervall) ΔΔQTcF på 14,0 (16,3) millisekunder. I motsetning til dette hadde 16 mg infusert intravenøst i løpet av 15 minutter ved bruk av samme modell et gjennomsnitt predikert (95% øvre prediksjonsintervall) ΔΔQTcF på 9,1 (11,2) millisekunder. I denne studien forlenget ikke 8 mg-dosen infusert i løpet av 15 minutter QT-intervallet i noen klinisk relevant grad.
Farmakokinetikk
Absorpsjon
Ondansetron er absorberes fra mage-tarmkanalen og gjennomgår noe førstepass metabolisme. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet hos friske personer, etter administrering av en enkelt 8 mg tablett, er omtrent 56%.
Systemisk eksponering for Ondansetron øker ikke proporsjonalt med dosen. Arealet under kurven (AUC) fra en 16 mg tablett var 24% større enn forventet fra en 8 mg tablettdose. Dette kan gjenspeile en viss reduksjon av førstepass metabolismen ved høyere orale doser.
Mateffekter
Biotilgjengeligheten forbedres også litt av nærværet av mat.
Distribusjon
Plasmaproteinbinding av ondansetron som målt in vitro var 70% til 76% over konsentrasjonsområdet fra 10 til 500 ng / ml. Sirkulerende medikament fordeler seg også til erytrocytter.
Eliminasjon
Metabolisme og utskillelse
Ondansetron metaboliseres mye hos mennesker, med omtrent 5% av en radiomerket dose utvunnet som foreldreforbindelse fra urinen. Metabolittene observeres i urinen. Den primære metabolske veien er hydroksylering på indolringen etterfulgt av påfølgende glukuronid- eller sulfatkonjugering.
Studier av metabolisme in vitro har vist at ondansetron er et substrat for humane hepatiske cytokrom P-450 enzymer, inkludert CYP1A2, CYP2D6, og CYP3A4. Når det gjelder den totale ondansetronomsetningen, spilte CYP3A4 den dominerende rollen. På grunn av mangfoldet av metabolske enzymer som er i stand til å metabolisere ondansetron, er det sannsynlig at inhibering eller tap av ett enzym (f.eks. CYP2D6 genetisk mangel) vil bli kompensert av andre og kan føre til liten endring i den totale frekvensen av eliminering av ondansetron.
Selv om noen ikke-konjugerte metabolitter har farmakologisk aktivitet, finnes disse ikke i plasma i konsentrasjoner som sannsynligvis vil bidra betydelig til den biologiske aktiviteten til ondansetron.
Spesifikke populasjoner
Alder
Geriatrisk populasjon
En reduksjon i clearance og økning i eliminasjonshalveringstid ses hos pasienter eldre enn 75 år sammenlignet med yngre personer.
Kjønn
Kjønnsforskjeller ble vist ved disponering av ondansetron gitt som en enkelt dose. Omfanget og absorpsjonsgraden er større hos kvinner enn menn. Senere clearance hos kvinner, et mindre tilsynelatende distribusjonsvolum (justert for vekt) og høyere absolutt biotilgjengelighet resulterte i høyere plasma-ondansetronkonsentrasjoner.Disse høyere plasmakonsentrasjonene kan delvis forklares med forskjeller i kroppsvekt mellom menn og kvinner. Det er ikke kjent om disse kjønnsrelaterte forskjellene var klinisk viktige. Mer detaljert farmakokinetisk informasjon finnes i tabell 5 og 6.
Tabell 5: Farmakokinetikk hos friske forsøk på menn og kvinner etter en enkelt dose av en ZOFRAN 8 mg tablett
Tabell 6: Farmakokinetikk hos friske pasienter hos menn og kvinner etter en enkelt dose av ZOFRAN 24 mg tablett 5% av den totale klaring. Imidlertid ble gjennomsnittlig plasmaclearance av ondansetron redusert med ca. 50% hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance mindre enn 30 ml / min). Reduksjonen i clearance var variabel og samsvarte ikke med en økning i halveringstiden.
Nedsatt leverfunksjon
Hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon er clearance redusert 2 ganger og gjennomsnittlig halveringstid økes til 11,6 timer sammenlignet med 5,7 timer hos friske personer. Hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-score på 10 eller høyere) reduseres klaring 2 ganger til 3 ganger, og tilsynelatende distribusjonsvolum økes med en resulterende økning i halveringstid til 20 timer.
Medikamentinteraksjonsstudier
CYP 3A4 induktorer
Ondansetron-eliminering kan påvirkes av cytokrom P-450 induktorer. I en farmakokinetisk studie med 16 epileptiske pasienter som ble holdt kronisk på CYP3A4-induktorer, karbamazepin eller fenytoin, ble det observert en reduksjon i AUC, Cmax og t½ av ondansetron. Dette resulterte i en signifikant økning i klaring av ondansetron. Denne økningen antas imidlertid ikke å være klinisk relevant.
Kjemoterapeutiske midler
Karmustin, etoposid og cisplatin påvirker ikke farmakokinetikken til ondansetron.
Antacida
Samtidig administrering av syrenøytraliserende midler endrer ikke absorpsjonen av ondansetron.
Kliniske studier
Forebygging av kjemoterapiindusert kvalme og oppkast
Svært emetogen cellegift
I 2 randomiserte, dobbeltblinde, monoterapiforsøk, var en enkelt 24 mg oral dose ZOFRAN bedre enn en relevant historisk placebokontroll for å forebygge kvalme og oppkast assosiert med sterkt emetogen kreft. cellegift, inkludert cisplatin større enn eller lik 50 mg / m2. Steroidadministrasjon ble ekskludert fra disse kliniske studiene. Mer enn 90% av pasientene som fikk en cisplatindose større enn eller lik 50 mg / m2 i den historiske placebo-komparatoren, opplevde oppkast i fravær av antiemetisk behandling.
Den første studien sammenlignet orale doser av ondansetron 24 mg som en enkelt dose, 8 mg hver 8. time i 2 doser og 32 mg som en enkelt dose hos 357 voksne kreftpasienter som fikk cellegiftbehandlingsregimer som inneholdt cisplatin større enn eller lik 50 mg / m2. Den første eller enkeltdosen ble gitt 30 minutter før cellegift. Totalt 66% av pasientene i ondansetron 24 mg en gang daglig, 55% i ondansetron 8 mg to ganger daglig og 55% i ondansetron 32 mg en gang daglig, fullførte den 24-timers prøveperioden med 0 emetiske episoder og ingen antiemetiske medisiner for redning, det primære endepunktet for effekt. Hver av de tre behandlingsgruppene ble vist å være statistisk signifikant bedre enn en historisk placebokontroll.
I den samme studien opplevde 56% av pasientene som fikk en enkelt oral dose på 24 mg ondansetron ingen kvalme i løpet av 24-timers prøveperiode, sammenlignet med 36% av pasientene i den orale ondansetron 8 mg to ganger daglig (P = 0,001) og 50% i den orale ondansetron 32 mg en gang daglig. Doseringsregimer av ZOFRAN 8 mg to ganger daglig og 32 mg en gang daglig anbefales ikke for å forebygge kvalme og oppkast assosiert med sterkt emetogen cellegift.
I en andre studie, effekten av en enkelt 24 mg oral dose av ZOFRAN for å forebygge kvalme og oppkast assosiert med høyemetogen kreftkjemoterapi, inkludert cisplatin større enn eller lik 50 mg / m2, ble bekreftet.
Moderat emetogen cellegift
En randomisert , ble placebokontrollert, dobbeltblind studie utført i USA hos 67 pasienter som fikk et cyklofosfamidbasert cellegift som inneholdt doksorubicin. Den første 8 mg dosen ZOFRAN ble administrert 30 minutter før cellegift, med en påfølgende dose 8 timer etter den første dosen, etterfulgt av 8 mg ZOFRAN to ganger daglig i 2 dager etter avsluttet kjemoterapi.
ZOFRAN var signifikant mer effektiv enn placebo for å forhindre oppkast. Behandlingsresponsen var basert på det totale antallet emetiske episoder i løpet av 3-dagers prøveperiode. Resultatene av denne studien er oppsummert i tabell 7.
Tabell 7: Emetiske episoder – Behandlingsrespons hos pasienter som mottar moderat emetogen cellegift (syklofosfamidbasert regime som inneholder doxorubicin)
| ZOFRAN (n = 33) |
Placebo (n = 34) |
P Verdi | |
| Behandlingsrespons | |||
| 0 Emetiske episoder | 20 (61%) | 2 (6%) | < 0,001 |
| 1 til 2 emetiske episoder | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Mer enn 2 emetiske episoder / trukket tilbake | 7 (21%) | 24 (71%) | < 0,001 |
| Median antall emetiske episoder | 0,0 | Undefineda | |
| Mediantid til første emetiske episode (timer) | Undefinedb | 6.5 | |
| en median udefinert siden minst 50% av pasientene ble trukket tilbake eller hadde mer enn 2 emetiske episoder. b Median udefinert siden minst 50% av pasientene ikke hadde noen emetiske episoder. |
|||
I en dobbeltblind, amerikansk studie på 336 pasienter som fikk et cyklofosfamidbasert cellegiftregime som inneholdt enten metotreksat eller doksorubicin, ZOFRAN 8 mg gitt to ganger var like effektiv som ZOFRAN 8 mg administrert 3 ganger daglig for å forhindre kvalme og oppkast. ZOFRAN 8 mg tre ganger daglig er ikke et anbefalt regime for behandling av moderat emetogen cellegift.
Behandlingsresponsen var basert på det totale antallet emetiske episoder i løpet av 3-dagers prøveperiode. Se tabell 8 for detaljer om doseringsregimene som er studert og resultatene av denne studien.
Tabell 8: Emetiske episoder – Behandlingsrespons etter ZOFRAN-tabletter administrert to ganger om dagen og tre ganger om dagen
| ZOFRAN tabletter | ||
| 8 mg to ganger dagliga (n = 165) |
8 mg tre ganger om dagenb (n = 171) | |
| Behandling respons | ||
| 0 Emetiske episoder | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 emetiske episoder | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Mer enn 2 emetiske episoder / trukket tilbake | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Median antall emetiske episoder | 0.0 | 0.0 |
| Median tid til første emetiske episode (h) | Undefinedc | Udefinertc |
| Median kvalme score (0-100) d | 6 | 6 |
| a De første 8 -mg dose ble administrert 30 minutter før starten av emetogen cellegift, med en påfølgende 8 mg dose 8 timer etter den første dosen, etterfulgt av 8 mg administrert to ganger daglig i 2 dager etter avsluttet kjemoterapi. første dose på 8 mg ble administrert 30 minutter før start av emetogen cellegift, med påfølgende 8 mg doser 4 timer og 8 timer etter første dose, etterfulgt av 8 mg administrert 3 ganger daglig i 2 dager etter avsluttet kjemoterapi . c Median udefinert siden minst 50% av pasientene ikke hadde noen emetiske episoder. d Visuell analog skalavurdering: 0 = ingen kvalme, 100 = kvalme så ille som den kan være. |
||
Ombehandling
I enkeltarmsforsøk ble 148 pasienter som fikk cyklofosfamidbasert cellegiftbehandling behandlet på nytt med ZOFRAN 8 mg reetider daglig under påfølgende cellegift i totalt 396 re-behandlingskurs. Ingen emetiske episoder forekom i 314 (79%) av behandlingsforløpene, og bare 1 til 2 emetiske episoder forekom hos 43 (11%) av behandlingsforløpene.
Pediatric Trials
Tre åpne, enkeltarmede, ikke-amerikanske studier er utført med 182 pediatriske pasienter i alderen 4 til 18 år med kreft som fikk en rekke cisplatin- eller noncisplatinregimer. Den opprinnelige dosen av ZOFRAN-injeksjon varierte fra 0,04 til 0,87 mg per kg (total dose på 2,16 mg til 12 mg) etterfulgt av administrering av orale doser av ZOFRAN fra 4 til 24 mg daglig i 3 dager. I disse studiene hadde 58% av de 170 evaluerbare pasientene en fullstendig respons (ingen emetiske episoder) på dag 1. I 2 studier var responsraten på ZOFRAN 4 mg tre ganger daglig hos pasienter yngre enn 12 år lik ZOFRAN 8 mg tre ganger daglig hos pasienter 12 til 18 år. Forebygging av utbrudd hos disse pediatriske pasientene var i det vesentlige den samme som for voksne.
Strålingsindusert kvalme og oppkast
Total kroppsbestråling
I en randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind studie på 20 pasienter, 8 mg ZOFRAN administrert 1,5 timer før hver brøkdel av strålebehandling i 4 dager var signifikant mer effektiv enn placebo for å forhindre oppkast forårsaket av total kroppsstråling. Total kroppsbestråling besto av 11 fraksjoner (120 cGy per brøk) over 4 dager i totalt 1320 cGy. Pasienter mottok 3 fraksjoner i 3 dager, deretter 2 fraksjoner på dag 4.
Enkelt høydose fraksjon strålebehandling
I en aktiv-kontrollert, dobbeltblind studie med 105 pasienter som fikk høydose strålebehandling (800 til 1000 cGy) over en fremre eller bakre feltstørrelse større enn eller lik 80 cm2 til underlivet, var ZOFRAN signifikant mer effektiv enn metoklopramid med hensyn til fullstendig kontroll av emesis (0 emetiske episoder). Pasienter fikk den første dosen ZOFRAN (8 mg) eller metoklopramid (10 mg) 1 til 2 timer før strålebehandling. Hvis strålebehandling ble gitt om morgenen, ble 8 mg ZOFRAN eller 10 mg metoklopramid gitt sent på ettermiddagen og gjentatt igjen før sengetid. Hvis strålebehandling ble gitt på ettermiddagen, tok pasientene 8 mg ZOFRAN eller 10 mg metoklopramid bare en gang før sengetid. Pasienter fortsatte dosene med oral medisin tre ganger daglig i 3 dager.
Daglig fraksjonert strålebehandling
I en aktivt kontrollert, dobbeltblind studie hos 135 pasienter som fikk en til fire -ukers løpet av fraksjonert strålebehandling (180 cGy doser) over en feltstørrelse større enn eller lik 100 cm2 til underlivet, var ZOFRAN signifikant mer effektiv enn proklorperazin med hensyn til fullstendig kontroll av emesis (0 emetiske episoder). Pasienter fikk den første dosen ZOFRAN (8 mg) eller proklorperazin (10 mg) 1 til 2 timer før den første daglige strålebehandlingsfraksjonen, med påfølgende 8 mg doser omtrent hver 8. time hver dag med strålebehandling.
Postoperativ kvalme og oppkast
I to placebokontrollerte, dobbeltblinde studier (den ene utført i USA og den andre utenfor USA) på 865 kvinner som gjennomgikk kirurgiske inngrep, ZOFRAN 16 mg som en enkelt dose eller placebo ble administrert en time før induksjon av generell balansert anestesi (barbiturat, opioid, lystgass, nevromuskulær blokade og supplerende isofluran eller enfluran), var ZOFRAN-tabletter signifikant mer effektive enn placebo for å forhindre postoperativ kvalme og oppkast.
Ingen studier er utført hos menn.