Benzodiazepin-Wirkstoffe
PRÄHOSPITALE BEHANDLUNG
Die Wirksamkeit von intravenösem Diazepam zur Behandlung des Status Epilepticus ist in etwa 80% der Fälle mit Beendigung von Episoden gut bekannt.17 Die Sicherheit ist jedoch ein wichtiges Anliegen, da Apnoe und Atemdepression häufige Komplikationen sind.18 Daher ist die medikamentöse Behandlung in Großbritannien, außer in bekannten Fällen von wiederkehrenden längeren Anfällen, sehr wichtig traditionell für die Verwaltung nach der Ankunft im Krankenhaus reserviert. Wenn Diazepam, wie bereits erwähnt, nicht nur eine wirksame Behandlung ist, sondern auch besser, wenn es früher verabreicht wird, warum nicht vor der Ankunft im Krankenhaus verabreichen – vorausgesetzt, es kann sicher durchgeführt werden? Zur Untermauerung dieses Arguments gibt es eine kürzlich in den USA durchgeführte retrospektive Fall-Kontroll-Studie von Alldredge et al.7 Unter Verwendung einer Definition des Status epilepticus als Anfälle, die länger als 15 Minuten dauern, stellten diese Autoren (in 45 konvulsiven Episoden) fest, dass die Behandlung vor dem Krankenhaus mit intravenös durchgeführt wurde Diazepam (0,2 mg / kg) oder rektales Diazepam (0,6 mg / kg) durch paramedizinisches Personal verkürzte die Dauer des Status epilepticus signifikant (Mittelwert für präklinisches Krankenhaus 32 Minuten v Mittelwert für Notaufnahme 60 Minuten; p = 0,007) und verringerte die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens Anfälle in der Notaufnahme (58% v 85%; p = 0,045). Diese Studie fand keinen Unterschied zwischen der Wirksamkeit von rektalem und intravenösem Diazepam. Diese Erfahrung scheint die bereits beschriebenen experimentellen Daten zu bestätigen13, aber ist ein solcher Ansatz sicher?
Die mögliche Komplikation einer Atemdepression durch rektales Diazepam wurde bei der Behandlung wiederholter fieberhafter Krämpfe eingehend untersucht.19 Eine Atemdepression durch rektales Diazepam (0,2–0,5 mg / kg) ist bei den bisher untersuchten Kindern selten, wahrscheinlich aufgrund des langsameren Anstiegs der Serumdiazepamkonzentrationen im Vergleich zu dem nach intravenöser Verabreichung erzielten. Die klinische Wirkung von rektalem Diazepam tritt in ungefähr fünf Minuten auf und die höchsten Serumkonzentrationen werden 6–10 Minuten nach der Verabreichung erreicht.2021 Knudsen22 berichtete über keine Komplikationen der Atemwege bei 376 mit rektalem Diazepam behandelten Kindern. (Die Obergrenze des 95% -Konfidenzintervalls für 0/376 liegt bei 8 pro 1000 Fälle.) Eine Literaturrecherche von 13 Artikeln über rektales Diazepam durch Siegler im Jahr 199023 ergab nur drei Fälle von reversibler Atemdepression in 843 Fällen. Bei einigen Patienten besteht jedoch möglicherweise ein höheres Risiko für Atemdepressionen, z. B. bei Patienten mit schwerer Komorbidität und bei Patienten mit regelmäßigen Antikonvulsiva oder bei chronischen Anomalien des Zentralnervensystems.23 Bei diesen Patienten wird eine niedrigere rektale Dosis von 0,25 mg / kg empfohlen.
Daher unterstützt die Literatur die Verwendung einer einzelnen präklinischen Dosis von rektalem Diazepam, obwohl die Begleiter die Möglichkeit einer Atemdepression kennen und in der Lage sein sollten, die Atmung bei Bedarf zu unterstützen.
ERSTE KRANKENHAUSBEHANDLUNG
Bei einem Kind, das bei der Ankunft im Krankenhaus immer noch Krämpfe hat, kann davon ausgegangen werden, dass es einen Anfall von mindestens 10 Minuten hatte und daher eine Notfallbehandlung benötigt. Einige Kinder haben möglicherweise bereits rektales Diazepam erhalten. In dieser Phase des Managements stellt sich die Frage, ob Diazepam die Behandlung der Wahl ist und ob es mehr als einmal angewendet werden sollte. Obwohl die genaue Serum-Diazepam-Konzentration, die für eine therapeutische Wirkung erforderlich ist, nicht bekannt ist, sind Konzentrationen von 150–336 ng / ml mit einem Stillstand der Anfallsaktivität verbunden.24 Diese werden mit einer Einzeldosis rektalem Diazepam 2022 erreicht, was die Vorstellung weiter in Frage stellt Dosen wären bei Patienten von Vorteil, deren Anfall nicht unter Kontrolle geraten ist – es sei denn, die Verabreichung der ersten Dosis war natürlich unzuverlässig oder es ist eine zweite Episode aufgetreten. Nur wenige Studien an Kindern haben sich speziell mit der Wirksamkeit von Seriendosen von Diazepam befasst, wenn die erste Dosis den Anfall nicht kontrollieren konnte. Einige Informationen zu dieser Frage können jedoch indirekt aus einer kürzlich von Appletonet al.25 berichteten prospektiven Studie gewonnen werden.25 Von 53 Patienten mit akuten Anfällen in einer Notaufnahme sprachen 28 auf eine Einzeldosis rektales oder intravenöses Diazepam (0,3–0,4 mg) an /kg). Von den 25 Patienten, die eine zweite Dosis benötigten, benötigten 17 auch zusätzliche Antikonvulsiva. Dies mag auf das lokale Protokoll zurückzuführen sein, deutet jedoch darauf hin, dass bei Personen, die nicht auf eine Anfangsdosis von Diazepam ansprechen, die zweite Dosis wahrscheinlich ebenfalls unwirksam ist. Wenn daher die zweimalige Gabe von Diazepam fraglich ist, gibt es eine bessere Alternative?
In der Literatur wurden Entscheidungen aus Phenobarbiton, Phenytoin und Lorazepam als alternative Wirkstoffkandidaten für den Status epilepticus diskutiert.162627 Lorazepam, ein hydroxyliertes Benzodiazepin (Abb. 2), ist ein wirksames Antikonvulsivum mit einer Reaktionslatenz, die mit der von Diazepam vergleichbar ist, und hat den Vorteil einer längeren Dauer der krampflösenden Wirkung als Diazepam.27 Obwohl es nur wenige Studien gibt, in denen Lorazepam mit etablierten Standards verglichen wird Aus den oben genannten Gründen wurde es als eines der Mittel der ersten Wahl für den Status Epilepticus empfohlen.27 In einer Vorstudie25 wurde Lorazepam mit Diazepam zur Behandlung von akuten Krämpfen und Status Epilepticus bei 102 Kindern in einem prospektiven, offenen (ungeraden und geraden Datum) verglichen ) Versuch. 16 Kinder mussten ausgeschlossen werden, und von den verbleibenden 86 Kindern wurden Krämpfe bei 76% der mit einer Einzeldosis Lorazepam (0,05–0,1 mg / kg) behandelten Patienten und 51% der mit einer Einzeldosis Diazepam behandelten Patienten kontrolliert. Deutlich weniger mit Lorazepam behandelte Patienten benötigten zusätzliche Antikonvulsiva, um den Anfall zu beenden. Atemdepression trat bei 3% der mit Lorazepam behandelten Patienten und 15% der mit Diazepam behandelten Patienten auf. Kein Patient, der Lorazepam erhielt, musste wegen Atemdepression oder Refraktärstatus epilepticus auf die Intensivstation eingewiesen werden, während alle acht Patienten mit Diazepam-bedingter Atemdepression auf die Intensivstation eingewiesen wurden. Wichtig ist, dass rektales und parenterales Lorazepam gleichermaßen wirksam waren.
Trotz dieser günstigen Aspekte von Lorazepam gibt es immer noch Indikationen für die anderen Wirkstoffe. Lorazepam scheint bei Patienten, die chronisch mit anderen Benzodiazepin-Antikonvulsiva behandelt wurden, und bei Patienten, die das Medikament mehr als einmal benötigen, weniger wirksam zu sein.27 In beiden Fällen scheint Phenobarbiton überlegen zu sein, 2628 obwohl es nur wenige vergleichende klinische Daten für diese Wirkstoffe gibt und Phenytoin. In der Praxis scheint sich die Wahl zwischen Antikonvulsiva auf Alter und Ätiologie zu beziehen. Bei Säuglingen ist der Metabolismus von Phenobarbiton vorhersehbarer als der Metabolismus von Phenytoin. Phenytoin spielt eine Rolle, wenn Bedenken hinsichtlich einer beeinträchtigten Gehirnfunktion und der Notwendigkeit einer klinischen Beurteilung der Neurologie bestehen.
Refraktäre Anfälle
Der Refraktärstatus Epilepticus wurde als Anfall definiert, auf den nicht reagiert wird eine angemessene Dosis eines parenteralen Antikonvulsivums der ersten Linie28; oder ein Anfall, der nicht auf mindestens zwei Dosen Diazepam intravenös oder rektal nacheinander anspricht, gefolgt von Phenytoin / Phenobarbiton oder beiden (20 mg / kg), die über 30 Minuten als Infusion verabreicht wurden, oder ein Versagen, allein oder in Kombination auf letztere zu reagieren1528 -30; oder ein Anfall, der 60 bis 90 Minuten nach Beginn der Behandlung anhält.1 Dieser Mangel an Konsistenz in der Definition ist wichtig, wenn man die Behandlung und ihre Folgen betrachtet. Traditionell wurde für die schwersten Fälle von Status epilepticus die Einleitung einer Vollnarkose unter Verwendung eines kurz wirkenden Barbiturats wie Thiopenton (4–8 mg / kg Bolus, gefolgt von einer Infusion von bis zu 10 mg / kg / h) zusammen mit einer unterstützenden Endotrachealie empfohlen Intubation und mechanische Beatmung.1529 Ein alternativer, wirksamer Ansatz bestand darin, nach einer intravenösen Dosis erforderlichenfalls alle 30 Minuten wiederholte Bolusdosen von intravenösem Phenobarbiton (10 mg / kg) ohne Bezugnahme auf einen vorgegebenen Höchstwert oder eine vorgegebene Dosis zu verwenden Diazepam konnte einen Anfall nicht kontrollieren.28 Es stellt sich eine Reihe von Fragen – zum Beispiel, zu welchem Zeitpunkt ist die Einleitung einer Anästhesie übermäßig ausgeprägt? Ist es wirklich notwendig, 60 bis 90 Minuten zu warten, bevor entschieden wird, dass Standard-Antikonvulsiva unwirksam sind? Wann ist es unvermeidlich, dass Standard-Antikonvulsiva wahrscheinlich nicht wirken – nach der zweiten Dosis Diazepam, nach dem zweiten Medikament oder nach dem dritten Medikament? Einige dieser Probleme wurden bereits behoben. Der Hauptnachteil von Thiopenton liegt in seiner hohen Lipidlöslichkeit und dem langsamen Metabolismus, was zu einer längeren Zeit der Intensivpflege führt, bevor ein Kind nach Beendigung der Behandlung vollständig wach und kooperativ ist.29 Ebenso ist bei der Anwendung eine längere Intensivpflege erforderlich Die sehr hoch dosierte Phenobarbiton-Strategie.28
Ein neuerer Ansatz, der kürzlich bei Kindern beschrieben wurde, war die Verwendung von Midazolam 3031, einem Imidazobenzodiazepin (Abb. 2). Dieses Medikament hat eine relativ kurze Eliminationshalbwertszeit von 1,5 bis 3,5 Stunden. Präklinische und klinische Analysen zeigen, dass es angstlösende, muskelrelaxierende, hypnotische und krampflösende Wirkungen mit anderen Benzodiazepinen teilt. Rivera et al. Berichteten über die Anwendung von Midazolam bei 24 Kindern (im Alter von 2 Monaten bis 2 Jahren) mit Status epilepticus, die nicht auf drei wiederholte Dosen von 0,3 mg / kg Diazepam, 20 mg / kg Phenobarbiton und 20 mg / kg Phenytoin ansprachen. 30 Intravenös verabreichtes Midazolam als Bolus von 0,15 mg / kg, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1 μg / kg / min (mit zunehmenden Schritten von 1 μg / kg / min alle 15 Minuten bis zur Anfallskontrolle), war in allen Fällen erfolgreich. Die durchschnittliche Zeit zum Erreichen der Anfallskontrolle betrug 47 Minuten (Bereich 15 Minuten bis 4 Minuten).5 Stunden) mit einer mittleren Infusionsdosis von 2,3 μg / kg / min (Bereich 1 bis 18). Nach dem Absetzen der Infusion betrug die durchschnittliche Zeit bis zur Bewusstlosigkeit etwas mehr als vier Stunden (Bereich 2 bis 8,5). Lal Koul et al. Berichteten kürzlich über ähnliche Befunde bei weiteren 20 Kindern.31
Angesichts der strukturellen und pharmakokinetischen Ähnlichkeiten zwischen Diazepam und Midazolam (Abb. 2) und ihres ähnlichen Wirkmechanismus über die Bindung an die γ-Aminobuttersäure A. (GABAA) -Rezeptor ist es wichtig zu fragen: „Warum sollte Midazolam wirksam sein, wenn andere GABAA-Agonisten, einschließlich Phenobarbiton und Benzodiazepine, versagt haben?“ Dies kann aus den verfügbaren Daten noch nicht beantwortet werden, kann sich jedoch auf Aktionen und Wechselwirkungen beziehen, die von der Benzodiazepin-Bindungsstelle auf dem GABAA-Rezeptor entfernt sind.32 Dieses therapeutische Rätsel wirft jedoch eine weitere wichtige Überlegung auf – wenn Midazolam wirksam ist, wenn alle Medikamente versagt haben, Wäre es früher in der akuten Anfallsversorgung eine bessere Option? Lal Koul et al. haben diese Frage in ihrem Bericht31 angesprochen, indem sie eine Midazolam-Infusion als einzige Behandlung bei acht Patienten verwendeten, die mindestens 30 Minuten lang Anfallsaktivität hatten. Die Kontrolle des Anfalls wurde innerhalb von 10 bis 60 Minuten erreicht (Mittelwert 34). Keiner ihrer Patienten benötigte eine mechanische Beatmung oder endotracheale Intubation.
Was ist mit der möglichen Verwendung von Midazolam als Antikonvulsivum der ersten Wahl bei allen akuten Anfällen? In der Unfall- und Notfallabteilung in überwiegend erwachsenen Serien wurden intravenös 33 und intramuskulär 34 Midazolam als Erstbehandlung bei Anfällen eingesetzt effektiv und sicher. Galvin und Jelinek33 berichteten, dass intravenös verabreichtes Midazolam allein bei allen 75 behandelten Patienten Anfälle erfolgreich stoppen konnte. Intramuskuläres Midazolam ist ebenfalls schnell wirksam: Bei 36 von 38 Patienten, bei denen Anfälle auftraten, von denen sieben Kinder waren, wurden die Anfälle mit einem Mittelwert von 1 Minute und 53 Sekunden kontrolliert.34 Die beiden Patienten, deren Anfälle trotz intramuskulärem Midazolam anhielten, reagierten auf ein anderes intravenös verabreichtes Benzodiazepin .