KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Pharmakokinetik und Arzneimittelstoffwechsel
Absorption
Orale Bioverfügbarkeit
Maximale Plasma-Cefdinir-Konzentrationen treten 2 bis 4 Stunden nach Verabreichung der Kapsel oder Suspension auf. Die Plasma-Cefdinir-Konzentrationen nehmen mit der Dosis zu, aber die Erhöhungen sind von 300 mg (7 mg / kg) auf 600 mg (14 mg / kg) weniger als proportional. Nach Verabreichung der Suspension an gesunde Erwachsene beträgt die Bioverfügbarkeit von Cefdinir 120% im Vergleich zu Kapseln. Die geschätzte Bioverfügbarkeit von Cefdinir-Kapseln beträgt 21% nach Verabreichung einer 300-mg-Kapseldosis und 16% nach Verabreichung einer 600-mg-Kapseldosis. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Cefdinir-Suspension beträgt 25%. Es wurde gezeigt, dass eine orale Cefdinir-Suspension mit einer Stärke von 250 mg / 5 ml bei gesunden Erwachsenen unter Fastenbedingungen bioäquivalent zur Stärke von 125 mg / 5 ml ist.
Wirkung von Lebensmitteln
Cmax und AUC von Cefdinir aus den Kapseln wird um 16% bzw. 10% reduziert, wenn es mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wird. Bei Erwachsenen, denen die Suspension zum Einnehmen von 250 mg / 5 ml mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde, sind Cmax und AUC von Cefdinir um 44% bzw. 33% reduziert. Das Ausmaß dieser Reduktionen ist wahrscheinlich nicht klinisch signifikant, da die Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien zur oralen Suspension bei pädiatrischen Patienten ohne Berücksichtigung der Nahrungsaufnahme durchgeführt wurden. Daher kann Cefdinir unabhängig von der Nahrung eingenommen werden.
Cefdinir-Kapseln
Cefdinir-Plasmakonzentrationen und pharmakokinetische Parameterwerte nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis von 300 und 600 mg Cefdinir an erwachsene Probanden werden vorgestellt in der folgenden Tabelle:
Mittlere (± SD) pharmakokinetische Plasma-Cefdinir-Parameterwerte nach Verabreichung von Kapseln an erwachsene Probanden
| Dosis | Cmax (μg / ml) | tmax (hr) | AUC (μg • h / ml) |
| 300 mg | 1,6 (0,55) | 2,9 (0,89) | 7,05 (2,17) |
| 600 mg | 2,87 (1,01) | 3 (0,66) | 11,1 (3,87) |
Cefdinir-Suspension
Cefdinir-Plasmakonzentrationen und pharmakokinetische Parameterwerte nach Verabreichung Die Angaben zu oralen Einzeldosen von 7 und 14 mg / kg Cefdinir bei pädiatrischen Probanden (Alter 6 Monate bis 12 Jahre) sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Mittlere (± SD) Plasma-Cefdinir-Pharmakokinetik-Parameterwerte nach Verabreichung der Suspendierung an pädiatrische Probanden
| Dosis | Cmax (μg / ml) | tmax (hr) | AUC (μg · h / ml) |
| 7 mg / kg | 2,3 (0,65) | 2,2 (0,6) | 8,31 (2,5) |
| 14 mg / kg | 3,86 (0,62) | 1,8 (0,4) | 13,4 (2,64) |
Mehrfachdosierung
Cefdinir akkumuliert nach ein- oder zweimal täglicher Verabreichung an Personen mit normaler Nierenfunktion kein Inplasma.
Verteilung
Der Mittelwert Das Verteilungsvolumen (Vdarea) von Cefdinir bei erwachsenen Probanden beträgt 0,35 l / kg (± 0,29); Bei pädiatrischen Probanden (Alter 6 Monate bis 12 Jahre) beträgt Cefdinir Vdarea 0,67 l / kg (± 0,38). Cefdinir ist zu 60% bis 70% sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung ist unabhängig von der Konzentration.
Hautblase
Mandelgewebe
Bei erwachsenen Patienten, die sich einer selektiven Tonsillektomie unterziehen, beträgt die mittlere Cefdinir-Konzentration des Tonsillengewebes 4 Stunden nach Verabreichung einzelner 300- und 600-mg-Dosen betrugen 0,25 (0,220,46) und 0,36 (0,22-0,80) & mgr; g / g. Die mittleren Tonsillengewebekonzentrationen betrugen 24% (± 8) der entsprechenden Plasmakonzentrationen.
Sinusgewebe
Bei erwachsenen Patienten, die sich einer selektiven Oberkiefer- und Siebbeinhöhlenoperation unterzogen, betrug die jeweilige mittlere Sinusgewebekonzentration 4 Stunden nach der Verabreichung von einzelnen 300- und 600-mg-Dosen waren < 0,12 (< 0,12-0,46) und 0,21 (<
Lungengewebe
Mittelohrflüssigkeit
Bei 14 pädiatrischen Patienten mit akuter bakterieller Mittelohrentzündung Die jeweiligen mittleren Cefdinir-Konzentrationen der Mittelohrflüssigkeit 3 Stunden nach Verabreichung einzelner Einzeldosen von 7 und 14 mg / kg betrugen 0,21 (< 0,09-0,94) und 0,72 (0,14-1,42) μg / ml. Die mittleren Konzentrationen der Mittelohrflüssigkeit betrugen 15% (± 15) der entsprechenden Plasmakonzentrationen.
CSF
Daten zur Cefdinir-Penetration in menschliches Cerebrospinalfluid liegen nicht vor.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Cefdinir wird nicht nennenswert metabolisiert. Die Aktivität ist hauptsächlich auf das Ausgangsarzneimittel zurückzuführen. Cefdinir wird hauptsächlich über die Renalexkretion mit einer mittleren Plasmaeliminationshalbwertszeit (t½) von 1,7 (± 0,6) Stunden eliminiert. Bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion beträgt die renale Clearance 2,0 (± 1,0) ml / min / kg und ist offensichtlich oral Die Clearance beträgt 11,6 (± 6,0) und 15,5 (± 5,4) ml / min / kg nach Dosen von 300 bzw. 600 mg. Der mittlere Prozentsatz der nach 300- und 600-mg-Dosen unverändert im Urin gewonnenen Dosis beträgt 18,4% (± 6,4) bzw. 11,6% (± 4,6). Die Cefdinir-Clearance ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung reduziert (siehe Spezialpopulationen – Patienten mit Niereninsuffizienz).
Da die Nierenausscheidung der vorherrschende Eliminationsweg ist, sollte die Dosierung bei Patienten mit deutlich beeinträchtigter Nierenfunktion oder Hämodialyse angepasst werden ( siehe DOSIERUNG UND ADMINISTRATION).
Spezielle Populationen
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Cefdinir wurde an 21 erwachsenen Probanden mit unterschiedlichem Grad an Nierenfunktion untersucht. Die Abnahme der Cefdinireliminationsrate, der offensichtlichen oralen Clearance (CL / F) und der renalen Clearance war ungefähr proportional zur Verringerung der Kreatinin-Clearance (CLcr). Infolgedessen waren die Plasma-Cefdinir-Konzentrationen höher und bestanden länger bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung als bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. Insubjekte mit CLcr zwischen 30 und 60 ml / min, Cmax und t½ erhöhten sich um ungefähr das Zweifache und die AUC um das Dreifache. Bei Probanden mit CLcr < 30 ml / min erhöhte sich Cmax um ungefähr das Zweifache, t½ um das Fünffache und AUC um das 6-fache. Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen (Kreatinin-Clearance < 30 ml / min; siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Hämodialyse
Die Pharmakokinetik von Cefdinir wurde an 8 erwachsenen Patienten untersucht, die sich einer Hämodialyse unterzogen. Die Dialyse (4 Stunden Dauer) entfernte 63% voncefdinir aus dem Körper und reduzierte die scheinbare Elimination t½ von 16 (± 3,5) auf 3,2 (± 1,2) Stunden. Bei dieser Patientenpopulation wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Lebererkrankung
Da Cefdinir überwiegend renal eliminiert und nicht nennenswert metabolisiert wird, wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass in dieser Population eine Dosisanpassung erforderlich sein wird.
Geriatrische Patienten
Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Cefdinir nach einer Dosis von 300 mg wurde bei 32 Probanden zwischen 19 und 91 bewertet Alter. Die systemische Exposition gegenüber Cefdinir war bei älteren Probanden (N = 16), Cmaxby 44% und AUC um 86% erheblich erhöht. Dieser Anstieg war auf eine Verringerung der Cefdinirclearance zurückzuführen. Das scheinbare Verteilungsvolumen war ebenfalls verringert, so dass keine nennenswerten Veränderungen der scheinbaren Elimination t½ beobachtet wurden (ältere Menschen: 2,2 ± 0,6 Stunden gegenüber jungen: 1,8 ± 0,4 Stunden). Da gezeigt wurde, dass die Cefdinir-Clearance in erster Linie mit Veränderungen der Nierenfunktion und nicht mit dem Alter zusammenhängt, müssen ältere Patienten keine Dosisanpassung vornehmen, es sei denn, sie haben die Nierenfunktion deutlich beeinträchtigt (Kreatinin-Clearance < 30 ml / min, siehe Patienten mit Niereninsuffizienz oben).
Geschlecht und Rasse
Die Ergebnisse einer Metaanalyse der klinischen Pharmakakokinetik (N = 217) zeigten keinen signifikanten Einfluss von Geschlecht oder Rasse auf die Pharmakokinetik von Cefdinir
Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Wie bei anderen Cephalosporinen resultiert die bakterizide Aktivität von Cefdinir aus der Hemmung der Zellwandsynthese. Cefdinir ist in Gegenwart einiger, aber nicht aller β-Lactamase-Enzyme stabil. Infolgedessen sind viele Organismen, die gegen Penicilline und einige Cephalosporine resistent sind, anfällig für Dcefdinir.
Resistenzmechanismus
Die Resistenz gegen Cefdinir beruht hauptsächlich auf der Hydrolyse einiger β-Lactamasen, der Veränderung von Penicillin-bindenden Proteinen (PBPs) und verminderte Permeabilität. Cefdinir ist gegen die meisten Stämme von Enterobacterspp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Penicillin-resistenten Streptokokken und Methicillin-resistenten Staphylokokken inaktiv. β-Lactamase-negative, Ampicillin-resistente (BLNAR) H. influenzae-Stämme sind typischerweise nicht anfällig für Cefdinir.
Antimikrobielle Aktivität
Es wurde gezeigt, dass Cefdinir gegen die meisten der folgenden Stämme aktiv ist Mikroorganismen, sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen, wie in INDIKATIONEN UND VERWENDUNG beschrieben.
Grampositive Bakterien
Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme)
Streptococcus pneumoniae (Penicillin-) nur anfällige Stämme)
Streptococcus pyogenes
gramnegative Bakterien
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Folgendes in vitro Daten sind verfügbar, aber ihre klinische Bedeutung ist unbekannt.
Cefdinir zeigt in vitro minimale Hemmkonzentrationen (MHK) von 1 µg / ml oder weniger gegen (≥ 90%) Stämme der folgenden Mikroorganismen; Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cefdinir bei der Behandlung klinischer Infektionen aufgrund dieser Mikroorganismen wurde jedoch in angemessenen und gut kontrollierten klinischen Studien nicht nachgewiesen.
Grampositive Bakterien
Staphylococcus epidermidis (Methicillin-) nur anfällige Stämme)
Streptococcus agalactiae
Streptokokken der Viridans-Gruppe
Gramnegative Bakterien
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Suszeptibilitätstestmethoden
Sofern verfügbar, sollten die Laboratorien für klinische Mikrobiologie regelmäßige Berichte bereitstellen, die das regionale / lokale Suszeptibilitätsprofil potenzieller nosokomialer und in der Gemeinschaft erworbener Krankheitserreger beschreiben. Diese Berichte sollten dem Arzt bei der Auswahl eines antibakteriellen Arzneimittels zur Behandlung helfen.
Verdünnungstechniken
Quantitative Methoden werden verwendet, um antimikrobielle minimale Hemmkonzentrationen (MICs) zu bestimmen. Diese MICs liefern Schätzungen der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Die MICs sollten unter Verwendung einer standardisierten Testmethode1 (Brühe und / oder Agar) bestimmt werden. Die MHK-Werte sollten gemäß den in Tabelle 1 angegebenen Kriterien interpretiert werden.
Diffusionstechniken
Quantitative Methoden, die die Messung von Zonendurchmessern erfordern, liefern auch reproduzierbare Schätzungen der Empfindlichkeit von antimikrobiellen Bakterienverbindungen. Die Zonengröße sollte mit einer standardisierten Methode bestimmt werden.2 Bei diesem Verfahren werden mit 5 µg Cefdinir imprägnierte Papierscheiben verwendet, um die Empfindlichkeit von Bakterien zu testen. Die Kriterien für die Interpretation der Scheibendiffusion sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Interpretationskriterien für den Empfindlichkeitstest für Cefdinir
| Microorganismsa | Minimale Hemmkonzentration (mcg / ml) | Zonendurchmesser (mm) | ||||
| S | I. | R | S | I | R | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Haemophilus parainfluenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| Streptococcus pneumoniaeb | ≤ 0,5 | 1 | ≥ 2 | – | – | – |
| Streptococcus Pyogene | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| aStreptokokken außer S. pneumoniae, die für Penicillin anfällig sind (MHK ≤ 0,12 mcg / ml), können für Cefdinir als anfällig angesehen werden. bS. Pneumonien, die für Penicillin anfällig sind (MHK ≤ 0,06 µg / ml), können als anfällig für Cefdinir angesehen werden. Isolate von S. pneumoniae, die gegen eine 1-μg-Oxacillinscheibe mit Oxacillin-Zonengrößen ≥ 20 mm getestet wurden, sind anfällig für Penicillin und können als anfällig für Cefdinir angesehen werden. Die Prüfung von Cefdinir gegen Penicillin-intermediäre Orpenicillin-resistente Isolate wird nicht empfohlen. Zuverlässige Interpretationskriterien für Cefdinir sind nicht verfügbar. |
||||||
Die Anfälligkeit von Staphylococcito cefdinir kann abgeleitet werden aus dem Testen von Penicillin und entweder Cefoxitin Oroxacillin. Staphylokokken, die für Oxacillin (Cefoxitin) anfällig sind, können als für Cefdinir anfällig angesehen werden.3
Ein Bericht von „Susceptible“ zeigt, dass antimikrobielle Mittel wahrscheinlich das Wachstum des Pathogens hemmen, wenn die antimikrobielle Verbindung die Konzentrationen an der Infektionsstelle erreicht, die erforderlich ist hemmen das Wachstum des Erregers. Ein Bericht von „Intermediate“ zeigt an, dass das Ergebnis als nicht eindeutig angesehen werden sollte, und wenn der Mikroorganismus nicht vollständig anfällig für alternative, klinisch machbare Arzneimittel ist, sollte der Test wiederholt werden. Diese Kategorie impliziert eine mögliche klinische Anwendbarkeit an Körperstellen, an denen das Arzneimittel physiologisch konzentriert ist, oder in Situationen, in denen eine hohe Dosierung des Arzneimittels verwendet werden kann. Diese Kategorie bietet auch eine Pufferzone, die verhindert, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren zu großen Abweichungen bei der Interpretation führen. Ein Bericht von „Resistant“ zeigt an, dass das antimikrobielle Mittel das Wachstum des Pathogens wahrscheinlich nicht hemmt, wenn die antimikrobielle Verbindung die Konzentrationen erreicht, die normalerweise an der Infektionsstelle erreichbar sind. Eine andere Therapie sollte ausgewählt werden.
Qualitätskontrolle
Standardisierte Verfahren für Empfindlichkeitstests erfordern die Verwendung von Laborkontrollen zur Überwachung und Sicherstellung der Genauigkeit und Präzision der im Assay verwendeten Lieferungen und Reagenzien sowie der Techniken der Person, die den Test durchführt. 1,2,3 Standard-Cefdinirpulver sollte den folgenden Bereich von MHK-Werten liefern, wie in Tabelle 2 angegeben. Für die Diffusionstechnik unter Verwendung einer 5-µg-Scheibe sollten die Kriterien in Tabelle 2 erreicht werden.
Tabelle 2: Akzeptable Qualität Kontrollbereiche für Cefdinir
Klinische Studien
In der Gemeinschaft erworbene bakterielle Pneumonie
In einer kontrollierten Doppelblindstudie an Erwachsenen und Jugendlichen in den USA wurden Cefdinir BID wurde mit Cefaclor 500 mg TID verglichen. Unter Verwendung strenger Auswertbarkeits- und mikrobiologischer / klinischer Ansprechkriterien 6 bis 14 Tage nach der Therapie wurden die folgenden klinischen Heilungsraten, vermutlichen demiämiologischen Eradikationsraten und statistischen Ergebnisse erhalten:
US-Community-Acquired Pneumonia Study Cefdinir vsCefaclor
In einer zweiten kontrollierten, von Forschern ermittelten Blindstudie an Erwachsenen und Jugendlichen, die hauptsächlich in Europa durchgeführt wurde, wurde Cefdinir BID mit Amoxicillin / Clavulanat 500/125 mg TID verglichen. Unter Verwendung strenger Bewertbarkeits- und klinischer Ansprechkriterien 6 bis 14 Tage nach der Therapie wurden die folgenden klinischen Heilungsraten ermittelt , vermutete mikrobiologische Ausrottungsraten und statistische Ergebnisse wurden erhalten:
Von der Europäischen Gemeinschaft erworbene Lungenentzündungsstudie Cefdinir gegen Amoxicillin / Clavulanat
Streptokokken-Pharyngitis / Tonsillitis
In In vier kontrollierten Studien, die in den USA durchgeführt wurden, wurde Cefdinir mit 10 Tagen Penicillin bei erwachsenen, jugendlichen und pädiatrischen Patienten verglichen. In zwei Studien (eine bei Erwachsenen und Jugendlichen, die andere bei pädiatrischen Patienten) wurden 10 Tage Ccefdinir-QD oder -BID mit Penicillin 250 mg oder 10 mg / kg QID verglichen. Unter Verwendung der Kriterien für Striktevaluierbarkeit und mikrobiologische / klinische Reaktion 5 bis 10 Tage nach der Therapie wurden die folgenden klinischen Heilungsraten, mikrobiologischen Eradikationsraten und statistischen Ergebnisse erhalten:
Pharyngitis / Tonsillitis-Studien Cefdinir (10 Tage) vs Penicillin (10 Tage)
In zwei Studien (eine bei Erwachsenen und Jugendlichen, die andere bei pädiatrischen Patienten) wurden 5 Tage Cefdinir BID mit 10 Tagen Penicillin 250 mg oder 10 mg / kg QID verglichen. Unter Verwendung strenger Bewertungskriterien und mikrobiologischer / klinischer Ansprechkriterien 4 bis 10 Tage nach der Therapie wurden die folgenden klinischen Heilungsraten, mikrobiologischen Eradikationsraten und statistischen Ergebnisse erhalten:
Pharyngitis / Tonsillitis-Studien Cefdinir (5 Tage) vs. Penicillin (10 Tage)
1. Institut für klinische und Laborstandards (CLSI). Methoden zur Verdünnung Antimikrobielle Empfindlichkeitstests für aerob wachsende Bakterien; Zugelassener Standard – Zehnte Ausgabe. CLSI-Dokument M07-A10, Institut für klinische und Laborstandards, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
2. Institut für klinische und Laborstandards (CLSI). Leistungsstandards für Antimikrobielle Scheibendiffusionsanfälligkeitstests; Zugelassener Standard – Zwölfte Ausgabe. CLSI-Dokument M02-A12, Institut für klinische und Laborstandards, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
3. Institut für klinische und Laborstandards (CLSI). Leistungsstandards für antimikrobielle Empfindlichkeitstests; Fünfundzwanzigste Informationsergänzung, CLSI-Dokument M100-S25, Institut für klinische und Laborstandards, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
4. Cockcroft DW, Gault MH. Vorhersage der Kreatinin-Clearance aus Serum-Kreatinin. Nephron 1976; 16: 31-41.
5. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Spitzer A. Eine einfache Schätzung der glomerulären Filtrationsrate bei Kindern, abgeleitet aus Körperlänge und Plasmakreatinin. Pediatrics 1976; 58: 259–63.
6. Schwartz GJ, Feld LG, Langford DJ. Eine einfache Schätzung der glomerulären Filtrationsrate bei Vollzeitkindern im ersten Lebensjahr. J Pediatrics 1984; 104: 849 & ndash; 54