Spilotro i jego brat Michael zniknęli 14 czerwca 1986 roku, po tym jak razem wyjechali z domu Michaela w Oak Park. Żona Michaela, Anne, zgłosiła zaginięcie obu braci w czerwcu 16. Samochód Michaela, Lincoln z 1986 roku, został odzyskany kilka dni później na parkingu motelowym w pobliżu międzynarodowego lotniska O „Hare. 22 czerwca ich ciała zostały znalezione, jedno na drugim i rozebrane do majtek, zakopane na polu kukurydzy w rezerwacie Willow Slough niedaleko Enos w stanie Indiana. Świeżo odwrócona ziemia została zauważona przez rolnika, który pomyślał, że szczątki jelenia zabitego poza sezonem zostały tam pochowane przez kłusownika i powiadomił władze. Sekcja zwłok przeprowadzona 24 czerwca wykazała, że przyczyną ich śmierci była uraz tępym narzędziem i ustalono, że nie żyli od 14 czerwca. Zostali zidentyfikowani na podstawie wykresów stomatologicznych dostarczonych przez ich brata dentystę, Patricka Spilotro. Oboje zostali pochowani 27 czerwca na rodzinnej działce na cmentarzu Queen of Heaven w Hillside w stanie Illinois.
W styczniu 1986 roku, po uwięzieniu Josepha Aiuppy i Johna Cerone za przeglądanie kasyna w Las Vegas zyski, spotkanie odbyło się w loży Czeskiej w North Riverside w stanie Illinois. Było tam większość „wyższych szczebli”, w tym szef ekipy Tony „Joe Batters” Accardo. Accardo zdecydował się wyznaczyć Samuela Carlisiego na „Szefa Ulicy” odpowiedzialnego za operacje związane z wyposażeniem, aby zastąpić Aiuppę. Carlisi powiedział grupie, że Accardo pozostanie consigliere i będzie miał ostatnie słowo, a także Gus Alex pozostanie głową łączników. Następnie przeszedł do pierwszego problemu: Spilotro i jak sprawy potoczyły się, odkąd przejął Vegas. Gangster i egzekutor mafii Rocco Infelice powiedział: „Uderz go”. Wszyscy na spotkaniu zgodzili się. Spilotro został zastąpiony w Las Vegas przez Donalda „Czarnoksiężnika szans” Angeliniego.
Chociaż pierwotne doniesienia mówiły, że Spilotros zostali pobici i pochowani na polu kukurydzy w Enos, Indiana, gangster Nicholas Calabrese zeznał podczas „Operacji Family Secrets ”w 2007 roku, że bracia zostali zabici w piwnicy Bensenville w Illinois, gdzie Spilotros wierzyli, że Michael zostanie wprowadzony do The Outfit, a następnie ich ciała zostały przetransportowane na pole kukurydzy. Zgodnie z zeznaniami sądu, kiedy Tony wszedł do piwnicy i zdał sobie sprawę, co ma się wydarzyć, zapytał, czy może „pomodlić się”.
Do 25 kwietnia 2005 roku nie dokonano aresztowań, kiedy 14 członków Chicago Outfit (w tym znany szef James Marcello) zostali oskarżeni o 18 morderstw, w tym Spilotros „. Wśród podejrzanych morderców znalazł się capo Albert Tocco z Chicago Heights w stanie Illinois, skazany na 200 lat więzienia w 1990 r. po tym, jak jego żona zeznawała przeciwko Zeznała, że w 1986 roku wywiozła swojego męża z pola kukurydzy w Indianie, gdzie powiedział jej, że właśnie pochował Spilotro.
18 maja 2007 r. główny świadek w rządowej sprawie przeciwko 14 postaci z Chicago, Nicholas Calabrese, przyznał się do udziału w spisku obejmującym 18 morderstw, w tym ataki na Anthony’ego i Michaela Spilotro. Pod ścisłą ochroną Calabrese przyznał, że brał udział w planowaniu lub przeprowadzaniu 14 morderstw, w tym zabójstw Spilotro. Stał się kluczowym świadkiem przeciwko swojemu bratu, Frankowi Calabrese seniorowi i innym głównym postaciom mafii oskarżonym w rządowym procesie dotyczącym tajemnic rodzinnych. Calabrese zgodził się zeznawać po tym, jak FBI pokazało mu dowody DNA łączące go z morderstwem innego trafionego. mężczyzna John Fecarotta, który również był rzekomo zaangażowany w zabójstwa Spilotro.
We wrześniu 2007 roku Frank Calabrese senior i czterech innych mężczyzn – Marcello, Joseph Lombardo, Paul „The Indian” Schiro i były Chicago policjant Anthony „Twan” Doyle – zostali skazani za przestępstwa związane z mafią. 27 września 2007 r. sąd federalny uznał Marcello za winnego zabójstwa obu braci Spilotro. 5 lutego 2009 r. Marcello został skazany na dożywocie. za morderstwa Spilotro, a sędzia okręgowy Stanów Zjednoczonych James Zagel, zgadzając się z prezentacją przedstawioną przez prokuratora federalnego Markusa Funk, również uznał Marcello za odpowiedzialnego za zabójstwo D „Andrei, mimo że ława przysięgłych utknęła w martwym punkcie w tym względzie. 26 marca 2009 roku Nicholas Calabrese został skazany na 12 lat i cztery miesiące więzienia.
W wywiadzie dla magazynu Maxim z 2010 roku, podczas promowania otwarcia Las Vegas Mob Experience w hotelu Tropicana, Tony Spilotro Syn Vincent twierdził, że prawdziwym celem był jego wujek Michael, a Tony został zabity, aby zapobiec zemście.