Typowy lub klasyczny SCID
SCID może być dziedziczony jako autosomalna recesywna cecha genetyczna lub cecha sprzężona z chromosomem X. Cechy ludzkie, w tym klasyczne choroby genetyczne, są wynikiem interakcji dwóch genów: jednego otrzymanego od ojca i jednego od matki.
Recesywne zaburzenia genetyczne występują, gdy jednostka dziedziczy dwie kopie nieprawidłowego gen dla tej samej cechy, po jednym od każdego z rodziców. Jeśli osoba odziedziczy jeden normalny gen i jeden gen powodujący chorobę, będzie nosicielem choroby, ale zwykle nie będzie wykazywać objawów. Ryzyko, że oboje rodzice będący nosicielami przekażą zmieniony gen i urodzą chore dziecko, wynosi 25% w każdej ciąży. Ryzyko urodzenia dziecka, które jest nosicielem, tak jak rodzice, wynosi 50% z każdą ciążą. Szansa na otrzymanie przez dziecko normalnych genów od obojga rodziców wynosi 25%. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet.
SCID można również odziedziczyć jako zaburzenie sprzężone z chromosomem X. Zaburzenia genetyczne sprzężone z chromosomem X są spowodowane przez nieprawidłowy gen na chromosomie X i występują głównie u mężczyzn. Samice, które mają zmieniony gen obecny na jednym z chromosomów X, są nosicielkami tego zaburzenia. Nosicielki zwykle nie wykazują objawów, ponieważ kobiety mają dwa chromosomy X, a tylko jeden jest nosicielem zmienionego genu. Mężczyźni mają jeden chromosom X, który jest dziedziczony po matce, a jeśli mężczyzna odziedziczy chromosom X zawierający zmieniony gen, rozwinie chorobę. Kobiety nosicielki zaburzenia sprzężonego z chromosomem X mają 25% szans na urodzenie córki z nosicielką w każdej ciąży, 25% szansy na urodzenie córki bez nosicielki, 25% szans na urodzenie syna dotkniętego chorobą oraz 25% szans na urodzenie zdrowego syna. Jeśli mężczyzna z zaburzeniem sprzężonym z chromosomem X jest w stanie rozmnażać się, przekaże zmieniony gen wszystkim swoim córkom, które będą nosicielami. Samiec nie może przekazać swoim synom genu połączonego z chromosomem X, ponieważ mężczyźni zawsze przekazują swój chromosom Y zamiast chromosomu X potomstwu płci męskiej.
Noworodki z SCID mają podobne objawy, w tym trudności w przybieraniu na wadze, biegunkę i nawracające infekcje. Istnieją cztery główne kategorie typowych lub klasycznych SCID, w oparciu o które komórki odpornościowe (komórki T, B lub NK) są uszkodzone. Kategorie są najważniejsze dla rozważań dotyczących leczenia.
B-dodatni, B-dodatni, ciężki złożony niedobór odporności (T-B + NK-SCID)
T-ujemny, B-dodatni, natural killer (NK) -negative (T-B + NK-) SCID to rodzaj SCID, który występuje, gdy limfocyty T i komórki NK nie mogą odpowiadać na czynniki wzrostu (cytokiny) potrzebne do rozwoju i przeżycia w organizmie. Najczęstszą przyczyną T-B + NK-SCID jest recesywny SCID sprzężony z chromosomem X (X-SCID) wywołany przez zmieniony gen IL2RG znajdujący się na chromosomie X. Gen IL2RG koduje podjednostkę gamma białka (γc) receptorów cytokin dla interleukiny (IL-) 2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 i IL-21. Receptor γc jest uszkodzony u chłopców z X-SCID i nie może wysyłać sygnałów z czynników wzrostu potrzebnych do wytworzenia funkcjonalnych komórek T i komórek NK. Komórki B u tych pacjentów również nie funkcjonują bez pomocy limfocytów T.
T-B + NK-SCID może być również spowodowany autosomalnymi recesywnymi mutacjami w genie JAK3. Podobnie jak w przypadku X-SCID, komórki T i komórki NK w organizmie potrzebują białka JAK3, aby odpowiedzieć na czynniki wzrostu potrzebne do rozwoju i przetrwania w organizmie. Obecnie wiadomo, że defekty genu JAK3 powodują większość autosomalnych recesywnych przypadków T-B + NK-SCID.
Ciężki złożony niedobór odporności (TB-NK + SCID) z ujemnym wynikiem B-ujemnym, dodatnim dla komórek NK.
TB-NK + SCID jest spowodowany defektem komórek T i B, ale nie komórek NK. Komórki T i komórki B w organizmie potrzebują zarówno czynników wzrostu, jak i ekspresji receptora antygenu, aby się rozwijać i przeżyć. Każda komórka T lub komórka B rozpoznaje unikalny antygen (część atakującej bakterii, grzyba lub wirusa) poprzez swój określony receptor antygenu. Mechanizm komórkowy potrzebny do wytworzenia unikalnego receptora antygenu obejmuje geny aktywujące rekombinazę 1 (RAG1) i 2 (RAG2). Wiele mutacji w RAG1 lub RAG2 skutkuje brakiem lub niefunkcjonalnym białkiem powodującym T-B-NK + SCID. Jeśli mutacja powoduje osłabienie funkcji białek RAG1 lub RAG2, może wystąpić nietypowy lub nieszczelny SCID (patrz poniżej).
Inne rzadsze przyczyny TB-NK + SCID wynikają z defektów w innych genach również receptor antygenu, w tym gen DCLRE1C, który koduje białko Artemidy, zwłaszcza z większą częstością w południowo-zachodniej populacji rdzennych Amerykanów mówiących po atabasku. Rzadko zgłaszano, że inne zaburzenia wrażliwe na promieniowanie wywołane przez geny autosomalne recesywne (PRKDC, LIG4, NHEJ1) również powodują T-B-NK + SCID. Są to wszystkie autosomalne recesywne postacie SCID.
Ciężki złożony niedobór odporności (TB-NK-SCID) z ujemnym wynikiem B i ujemnym dla komórek NK (TB-NK-SCID)
Niedobór deaminazy adenozynowej jest najczęstszą przyczyną gruźlicy -NK- SCID. ADA-SCID, wywołany przez zmieniony gen ADA, jest autosomalny recesywny.Osoby z ADA-SCID nie mają komórek T, B ani NK, przez co zapadają na choroby bakteryjne, grzybicze i wirusowe. Występują pewne różnice w tym, kiedy u pacjentów z ADA-SCID rozwijają się objawy w zależności od konkretnego defektu genu ADA. U niektórych pacjentów objawy pojawiają się wkrótce po urodzeniu (początek wczesny), au innych później (początek opóźniony lub późny). Osoby z opóźnionym ADA-SCID mogą zostać pominięte w teście przesiewowym noworodków, ponieważ mogą mieć wykrywalną liczbę limfocytów. Następnie do postawienia diagnozy potrzebne są testy funkcjonalne ADA.
Inna postać TB-NK-SCID jest spowodowana mutacjami kinazy adenylanowej 2 (AK2), genu zaangażowanego w rozwój limfocytów i innych białych krwinek komórki szpiku kostnego potrzebne do zwalczania infekcji. Wady AK2 skutkują ciężką postacią SCID określaną jako dysgenezja siatkowata i zwykle towarzyszą jej wady słuchu i niskie neutrofile. Głęboka neutropenia skutkuje wcześniejszym ryzykiem ciężkich infekcji.
B-dodatni, NK-dodatni ciężki złożony niedobór odporności (T-B + NK + SCID)
Wady selektywne tylko dla limfocytów T powodują T-B + NK + SCID i wynikają z utraty receptora cytokin (lub czynnika wzrostu) lub receptora antygenu komórek T, potrzebnych do rozwoju i przeżycia komórek T. Najczęstszą postacią tej kategorii SCID jest niedobór łańcucha alfa receptora IL-7 (gen IL7R). U ludzi IL-7 ma kluczowe znaczenie dla przeżycia komórek T, ale nie komórek B ani komórek NK. Donoszono, że rzadsze defekty składników receptora antygenu komórek T powodują T-B + NK + SCID, w tym mutacje w CD3D, CD3E i CD247. Ponadto gen PTPRC koduje białko CD45, które jest krytycznym regulatorem receptora antygenu komórek T. Zgłoszono kilka przypadków mutacji w genie PTPRC, które powodują T-B-NK + SCID. Wszystkie te geny są autosomalne recesywne.
Nieszczelny SCID (znany również jako zespół Omenna lub nietypowy SCID)
Niektóre niemowlęta z SCID mogą mieć wykrywalną lub nawet podwyższoną liczbę limfocytów T w stanie określane jako nietypowy lub nieszczelny SCID. Pacjenci ci mają tylko częściowe defekty w znanych genach wywołujących SCID, co pozwala na produkcję niewielkiej liczby limfocytów T. Te limfocyty T nie zapewniają ochrony przed infekcjami, ale są nadmiernie aktywowane, powodując stan zapalny i uszkodzenia podobne do chorób autoimmunologicznych. Nieszczelny SCID to zespół kliniczny, który występuje z ciężkimi, swędzącymi wysypkami, powiększonymi węzłami chłonnymi, śledzioną i wątrobą oraz przewlekłą biegunką. Zazwyczaj nieszczelny SCID wynika z częściowej funkcji genów RAG1 lub RAG2, ale został również odnotowany w innych formach SCID. Co ważne, nieszczelny SCID należy odróżnić od wszczepienia matczynych limfocytów T, które mogą przenikać przez łożysko podczas ciąży lub porodu, a przy braku płodowych limfocytów T mogą utrzymywać się u dziecka po urodzeniu. Komórki te mogą być destrukcyjne dla niemowlęcia i powodować podobne objawy, co dodatkowo komplikuje diagnozę.
Wariant SCID (trwale niski poziom limfocytów T, ale brak defektu w znanych genach SCID)
Badania przesiewowe noworodków zwiększyły wykrywalność niemowląt z uporczywie niskimi komórkami T bez znanego defektu w znanym genie SCID. Te dzieci wymagają specjalnej uwagi w celu dalszej pracy i leczenia i mogą reprezentować złożony niedobór odporności lub zaburzenie podobne do SCID.