Termin choroba aktywacji komórek tucznych (MCAD) oznacza zbiór zaburzeń charakteryzujących się (1) akumulacją patologicznych komórek tucznych w potencjalnie dowolnym lub wszystkich narządach i tkankach i / lub (2) nieprawidłowe uwalnianie różnych podzbiorów mediatorów komórek tucznych. Zaproponowano klasyfikację, która rozróżnia kilka typów i podklas MCAD (tabela 1). Tradycyjnie uznawana podklasa zwana mastocytozą układową (SM) obejmuje zaburzenia charakteryzujące się określonymi patologicznymi objawami immunohistochemicznymi i mutacjami (kryteria WHO; Tabela 2;), które są podzielone na kilka podtypów (Tabela 1). Z drugiej strony zespół aktywacji komórek tucznych (MCAS) przedstawia złożony obraz kliniczny objawów wywoływanych przez wiele mediatorów komórek tucznych, niespełnienia kryteriów WHO dla rozpoznania SM i wykluczenia odpowiednich rozpoznań różnicowych. Objawy obserwowane u pacjentów z MCAS niewiele, jeśli w ogóle, różnią się od tych obserwowanych u pacjentów z SM. Pacjenci prezentują zmienne i często zmieniające się wzorce objawów (Tabela 3;), które zależą od odpowiedzi tkanek na mediatory komórek tucznych uwalniane zarówno spontanicznie, jak iw odpowiedzi na bodźce wyzwalające.
Rzadkim wariantem MCAD jest białaczka mastocytarna (MCL; Tabela 1). Ten agresywny nowotwór komórek tucznych jest definiowany przez zwiększoną liczbę komórek tucznych w rozmazach szpiku kostnego (≥20%) oraz przez krążące komórki tuczne (przegląd w). Pacjenci zwykle cierpią na szybko postępującą organopatię obejmującą wątrobę, szpik kostny i inne narządy. Szpik kostny zazwyczaj wykazuje rozlany, gęsty naciek komórkami tucznymi. W typowym MCL komórki tuczne stanowią ponad 10% leukocytów krwi. W mniejszej grupie chorych dochodzi do pancytopenii, a mniej niż 10% stanowią komórki tuczne (aleukemiczny wariant MCL). Rokowanie w MCL jest złe. Większość pacjentów przeżywa mniej niż 1 rok i słabo reaguje na leki cytoredukcyjne lub chemioterapię.
Ogólnie od dawna uważa się, że choroba aktywacji komórek tucznych występuje rzadko. Jednak chociaż SM i MCL zdefiniowane przez kryteria WHO są naprawdę rzadkie, ostatnie odkrycia sugerują, że MCAS jest dość powszechnym zaburzeniem. Przedstawiono dowody na przyczynową rolę patologicznie aktywnych komórek tucznych nie tylko w patogenezie SM i MCAS, ale także w etiologii idiopatycznej anafilaksji, śródmiąższowego zapalenia pęcherza, niektórych podgrup fibromialgii i niektórych podgrup zespołu jelita drażliwego.
Patogeneza
Mutacje w kinazach (szczególnie w zestawie kinazy tyrozynowej) oraz w enzymach i receptorach (JAK2, PDGFRα, RASGRP4, kinazy Src, ligaza E3 kodowana przez c-Cbl, receptor histaminowy H4) które odgrywają kluczową rolę w regulacji aktywności komórek tucznych, zostały zidentyfikowane jako niezbędne do ustalenia klonalnej populacji komórek tucznych, ale inne nieprawidłowości, które jeszcze nie zostały ustalone, muszą zostać dodane w celu rozwoju klinicznie objawowej choroby (; dalsze odniesienia w tym dokumencie). Obserwacje, że ta sama mutacja KIT (np. D816V) może być związana zarówno z dobrym rokowaniem, jak i progresją do zaawansowanej choroby oraz że mutacja D816V została również wykryta u zdrowych osób, podkreślają potencjalną rolę innych czynników w określaniu progresji / wyniku choroby. Ostatnie odkrycia sugerują, że immunohistochemiczne i morfologiczne zmiany, które stanowią kryteria WHO dla SM (tworzenie skupisk komórek tucznych; morfologia wrzecionowatych komórek tucznych; ekspresja CD25 na komórkach tucznych; tabela 2) są związane przyczynowo i specyficzne dla wystąpienia mutacji w kodonie 816 zestawu kinazy tyrozynowej w dotkniętych chorobą komórkach tucznych. Innym aspektem, który ogranicza wartość diagnostyczną tej mutacji, jest to, że podczas progresji SM mutant Kit D816V może zniknąć (; własna niepublikowana obserwacja). Podsumowując, ostatnie odkrycia genetyczne sugerują, że klinicznie różne podtypy MCAD (obejmujące SM, MCL i MCAS) powinny być dokładniej traktowane jako różne przejawy powszechnego uogólnionego procesu dysfunkcji komórek tucznych niż jako odrębne choroby.
Diagnostyka kliniczna
MCAD podejrzewa się najpierw na podstawie klinicznej, na podstawie rozpoznania zgodnych objawów związanych z mediatorami komórek tucznych oraz, w niektórych przypadkach, identyfikacji typowych zmian skórnych. Obraz kliniczny MCAD jest bardzo zróżnicowany, ponieważ zarówno ze względu na powszechne rozmieszczenie komórek tucznych, jak i dużą różnorodność nieprawidłowych wzorców ekspresji mediatorów, objawy mogą wystąpić praktycznie we wszystkich narządach i tkankach (tab. 3). Co więcej, objawy często pojawiają się w sposób przesunięty w czasie, narastając i zanikając przez lata lub dziesięciolecia. Objawy często pojawiają się początkowo w okresie dojrzewania, a nawet dzieciństwa lub niemowlęctwa, ale dopiero z perspektywy czasu można je rozpoznać jako związane z MCAD. Cechy i przebieg kliniczny są bardzo zróżnicowane i wahają się od bardzo powolnych z normalną oczekiwaną długością życia do wysoce agresywnych ze skróconym czasem przeżycia. Badanie przedmiotowe powinno obejmować badanie szerokiego asortymentu zmian skórnych, badanie dermatograficzne (objaw Dariera) oraz badanie palpacyjne w kierunku powiększenia wątroby i śledziony oraz powiększenia węzłów chłonnych. Algorytm diagnostyczny przedstawiono na rycinie 1. Rozpoznanie zespołu uwalniania mediatorów komórek tucznych, tj. wzór objawów spowodowanych nieuregulowanym zwiększonym uwalnianiem mediatorów z komórek tucznych, może być wspomagany przez użycie zatwierdzonej listy kontrolnej, która zawiera listę kompleksów dolegliwości, które należy wziąć pod uwagę. Oprócz wykrywania charakterystycznej klinicznej konstelacji ustaleń, musi należy zbadać, czy poziomy mediatorów specyficznych dla komórek tucznych, tryptazy, histaminy i heparyny są podwyższone we krwi, czy wydalanie metabolitów histaminy metylohistaminy do moczu jest zwiększone i czy związane z aktywnością komórek tucznych eozynofilia, bazofilia lub monocytoza u można zaobserwować krew. Inne przydatne markery dość specyficzne dla komórek tucznych obejmują chromograni surowicy n A (przy braku niewydolności serca i nerek, raka neuroendokrynnego i stosowania inhibitora pompy protonowej) oraz izoformy leukotrienu i prostaglandyn w surowicy i moczu (np. leukotrien E4, prostaglandyna D2 i prostaglandyna 9α, 11βPGF2). Wraz z charakterystyczną prezentacją kliniczną nieprawidłowe markery mogą mieć znaczenie diagnostyczne, terapeutyczne i prognostyczne. Jednak pozostaje nierozstrzygnięte, czy wykazanie podwyższenia markerów aktywności komórek tucznych jest absolutnie konieczne do rozpoznania MCAD, ponieważ (1) wiele stanów (np. Degradujące enzymy, cząsteczki kompleksujące, pH tkanek) może osłabiać lub utrudniać wyciek egzocytozy mediatorów z tkanek do krwi, (2) tylko kilka z ponad 60 uwalnianych mediatorów komórek tucznych można wykryć rutynowymi technikami komercyjnymi, a (3) zespół uwalniania mediatora może być spowodowany kaskadą amplifikacji bazofili, eozynofili i ogólnych aktywacja leukocytów wywołana uwolnieniem tylko kilku mediatorów komórek tucznych, które również mogą być niewykrywalne obecnymi technikami.
Algorytm diagnostyczny.
W stosownych przypadkach diagnostyka różnicowa choroby aktywacji komórek tucznych (Tabela 4), która może przedstawiać mediator komórek tucznych objawy wywołane przez aktywację prawidłowych komórek tucznych (np. alergia) lub w wyniku niespecyficznej dla komórek tucznych ekspresji mediatorów (np. rak neuroendokrynny) są wykluczone, przyczyna zespołu uwalniania mediatorów komórek tucznych musi leżeć w niekontrolowany wzrost aktywności patologicznie zmienionych komórek tucznych. Pacjenci z większością typów MCAD często początkowo korzystają z okresów bezobjawowych przeplatanych okresami objawowymi. Z biegiem czasu okresy bezobjawowe skracają się i ostatecznie objawy stają się chroniczne o zmiennym natężeniu, ale z ogólną tendencją w kierunku stałego zwiększania intensywności. Zgodnie z proponowanymi zmienionymi kryteriami diagnostycznymi (Tabela 2;), MCAD rozpoznaje się, jeśli spełnione są oba kryteria główne lub jedno główne i co najmniej jedno drugorzędne. Po rozpoznaniu klinicznym zwykle zaleca się wykonanie biopsji szpiku kostnego, ponieważ na podstawie aktualnych informacji nie można przewidzieć, czy zmiany genetyczne wywołujące patologiczną aktywność komórek tucznych w dotkniętych komórkach tucznych nie wywołały również zaburzeń w liniach krwiotwórczych innych niż mastocyty. Wykazano, że SM spowodowana mutacjami kodonu 816 jest związana z nowotworami szpikowymi (i rzadziej z nowotworami z komórek B) na tyle często, że uzasadnia rutynową biopsję szpiku w przypadku podejrzenia SM (np. niesprowokowane zdarzenia anafilaktoidalne). Częstotliwość wykrywania towarzyszących nowotworów hematologicznych w biopsji szpiku w momencie rozpoznania MCAS pozostaje niejasna, ale z naszego doświadczenia wynika, że jest bardzo niska. Jednak produktem ubocznym biopsji szpiku kostnego jest to, że analiza immunohistochemiczna próbki może pozwolić na klasyfikację choroby aktywacji komórek tucznych jako SM zdefiniowanej przez kryteria WHO lub jako MCAS (Tabela 2).W tym kontekście należy wziąć pod uwagę, że ze względu na typowo niejednolite rozmieszczenie nacieków komórek tucznych w kościach pojedyncza biopsja szpiku nie powoduje wykrycia mastocytozy układowej w szpiku w około jednej szóstej przypadków.
Agresywny przebieg MCAD charakteryzuje się i definiuje organopatią spowodowaną patologiczną infiltracją różnych narządów przez nowotworowe komórki tuczne powodujące upośledzenie funkcji narządów. Organopatia spowodowana naciekiem komórek tucznych jest wskazywana przez wyniki określane jako wyniki C: (1) znacząca cytopenia (y); (2) hepatomegalia z upośledzeniem czynności wątroby w wyniku nacieku komórek tucznych, często z wodobrzuszem; (3) powiększenie śledziony z hipersplenizmem; (4) zaburzenia wchłaniania z hipoalbuminemią i utratą masy ciała; (5) zagrażające życiu upośledzenie funkcji narządów w innych układach narządów; (6) osteoliza i / lub ciężka osteoporoza z patologicznymi złamaniami. Zmiany skórne podobne do pokrzywki barwnikowej są zwykle nieobecne. W przeciwieństwie do MCL, rozmaz szpiku kostnego zawiera mniej niż 20% komórek tucznych (przegląd w). Naciekanie komórek tucznych z organomegalią, ale bez dysfunkcji narządu końcowego (powiększenie wątroby, powiększenie śledziony, limfadenopatia, zmiany w szpiku kostnym) jest objawem B i może wystąpić w wariancie podrzędnym SM (tląca się SM) z dużym obciążeniem komórek tucznych. > Leczenie chorób związanych z aktywacją komórek tucznych
Podstawą terapii jest unikanie możliwych do zidentyfikowania czynników wywołujących degranulację komórek tucznych, takich jak jad zwierząt, ekstremalne temperatury, podrażnienie mechaniczne, alkohol lub leki (np. Aspiryna, środki kontrastowe) , niektóre środki znieczulające). Poszczególni pacjenci mogą mieć różne wzorce tolerancji i listy unikania, ale nie jest również rzadkością brak identyfikowalnych, wiarygodnych czynników wyzwalających.
Leczenie farmakologiczne pacjentów z MCAD jest wysoce zindywidualizowane. Terapie lecznicze nie są dostępne, a każdego pacjenta z MCAD należy leczyć zgodnie z jego objawami i powikłaniami. Niezależnie od specyficznych objawów klinicznych MCAD, terapia oparta na dowodach obejmuje unikanie wyzwalania, leki przeciwhistaminowe i związki stabilizujące błonę komórek tucznych (terapia podstawowa, tabela 5) uzupełniane w razie potrzeby lekami ukierunkowanymi na poszczególne objawy lub powikłania wywołane przez mediatory komórek tucznych ( leczenie objawowe, tab.5). Pierwsze oznaki powodzenia jakiejkolwiek terapii są zwykle widoczne w ciągu 4 tygodni po osiągnięciu odpowiedniego dawkowania Odradza się wielokrotne jednoczesne zmiany w schemacie leczenia, ponieważ może to utrudniać identyfikację określonej terapii odpowiedzialnej za daną poprawę (lub pogorszenie). Nieefektywne lub szkodliwe środki należy natychmiast przerwać. Jeśli objawy są oporne na terapię, jako kolejny krok terapeutyczny w kierunku zmniejszenia aktywności komórek tucznych, a tym samym zmniejszenia uwalniania mediatorów, można rozważyć leczenie prednizonem, cyklosporyną (cyklosporyną A), małymi dawkami metotreksatu lub azatiopryną. Niedawno leczenie anty-IgE humanizowanym mysim przeciwciałem monoklonalnym omalizumabem złagodziło objawy MCAD o dużym nasileniu. Ponieważ leczenie omalizumabem ma akceptowalny profil korzyści i ryzyka, należy je rozważyć w przypadkach MCAD opornych na terapię opartą na dowodach. Niedawno badano ukierunkowane molekularnie leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej, takimi jak mesylan imatynibu, dazatynib i midostauryna. Jak w przypadku wszystkich leków stosowanych w terapii MCAD, ich skuteczność terapeutyczna wydaje się być silnie uzależniona od indywidualnego pacjenta. W formalnych badaniach z udziałem pacjentów z SM, chociaż inhibitory kinazy zmniejszały obciążenie komórek tucznych, czego odzwierciedleniem była normalizacja histologiczna szpiku kostnego i poprawa laboratoryjnych wskaźników zastępczych, w najlepszym przypadku uzyskano tylko częściową poprawę objawów związanych z mediatorem. Jednak w niektórych opisach przypadków imatynib i dazatynib okazały się znacząco skuteczne w łagodzeniu objawów. Pomimo potencjalnych znaczących działań niepożądanych tych leków próba terapeutyczna może być uzasadniona w indywidualnych przypadkach na wczesnym etapie. Biorąc pod uwagę, że PI3K / AKT / mTOR jest jednym z dalszych szlaków sygnałowych regulowanych w górę przez aktywowany zestaw, w teorii inhibitory mTOR (np. SM) nie wykazały znaczącej aktywności klinicznej.
Trudną sytuacją jest występowanie zagrażającej życiu anafilaksji u pacjentów z MCAD. Jeśli do anafilaksji wywołuje znany alergen, zwłaszcza jad owadów błonkoskrzydłych, należy rozważyć immunoterapię, uwzględniając potencjalne ryzyko.W przypadku powtarzających się, zagrażających życiu epizodów anafilaktoidalnych, zalecane jest samodzielne podawanie adrenaliny na żądanie jako właściwe podejście.
U pacjentów z zaawansowanymi wariantami MCAD (obecność C-C) i progresywny kurs kliniczny, leki cytoredukcyjne są zalecane i są przepisywane razem z lekami anty-mediatorowymi. Potencjalne opcje terapeutyczne to interferon-α i 2-chlorodeoksyadenozyna (2-CdA, kladrybina). Interferon-α jest często łączony z prednizonem i jest powszechnie stosowany jako terapia cytoredukcyjna pierwszego rzutu w agresywnej SM. W niektórych przypadkach łagodzi organopatię związaną z SM, ale wiąże się ze znacznymi działaniami niepożądanymi (np. Objawy grypopodobne, zahamowanie czynności szpiku kostnego, depresja, niedoczynność tarczycy), co może ograniczać jego stosowanie w MCAD. Wykazano, że pEGylowany interferon-α jest równie skuteczny i mniej toksyczny niż forma niepegylowana w niektórych przewlekłych chorobach mieloproliferacyjnych, ale nie był on specjalnie badany w MCAD. 2-Chlorodeoksyadenozyna (2-CdA) jest na ogół zarezerwowana do leczenia z wyboru u pacjentów z agresywną SM, którzy są oporni lub nietolerujący interferonu-α. Potencjalne toksyczności 2-CdA obejmują znaczną i potencjalnie przedłużoną mielosupresję i limfopenię ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych. Pacjenci, którzy nie przeszli terapii interferonem-α i 2-CdA, są kandydatami do leków eksperymentalnych. Jednak takie manewry terapeutyczne i ich potencjalne korzystne skutki należy zrównoważyć z długoterminowym ryzykiem i poważnymi skutkami ubocznymi tych terapii (często immunosupresyjnych i / lub mutagennych). Polichemoterapia, w tym intensywne schematy indukcyjne, takie jak stosowane w leczeniu ostrej białaczki szpikowej, a także terapia wysokodawkowa z ratowaniem komórek macierzystych, to podejścia badawcze ograniczone do rzadkich, wybranych pacjentów. Zgłoszono, że wiele innych czynników wykazuje aktywność in vitro przeciwko co najmniej niektórym mutacjom związanym z MCAD i może odegrać przyszłą rolę w leczeniu tej choroby.
Nie istnieją jeszcze narzędzia do przewidywania, który konkretny reżim terapeutyczny będzie optymalny dla indywidualnego pacjenta MCAD. Jednak zwłaszcza w przypadku choroby nieagresywnej (obejmującej zdecydowaną większość pacjentów) przynajmniej częściowa poprawa jest zwykle osiągalna przy jednym lub innym schemacie leczenia, a zatem lekarz jest zobowiązany do kontynuowania prób terapeutycznych, dopóki nie będzie już możliwości. Wreszcie, chociaż badania kliniczne w MCAD są rzadkie, nabór do nich musi być priorytetem.