Na podstawie nowych ustaleń badacze zaproponowali bardziej złożony model powstawania autyzmu.
Megapress / Alamy Stock Photo
Nie ma jednego genu, który po zmutowaniu powoduje autyzm. Jednak w ciągu ostatniej dekady naukowcy zidentyfikowali setki wariacji genów, które wydają się wpływać na rozwój mózgu w sposób, który zwiększa ryzyko autyzmu. Jednak naukowcy ci szukali głównie wariantów w DNA, które bezpośrednio kodują elementy budulcowe białek. Teraz nowe badanie sondujące tak zwane niekodujące DNA wykazało, że zmiany w regionach regulujących aktywność genów mogą również przyczyniać się do autyzmu. I, co zaskakujące, te różnice były zwykle dziedziczone po ojcach, którzy nie są autystyczni.
„To naprawdę dobry artykuł – jest nieco prowokujący i sprawia, że myślimy o czymś innym” – mówi Lucia Peixoto, neurobiolog i biolog obliczeniowy z Washington State University w Spokane, który nie brał udziału w badaniach. „Myślę, że to wielki wkład w tę dziedzinę”.
Badania nad genetycznym ryzykiem autyzmu skupiały się głównie na tym, jak mutacje, które powstają spontanicznie w genomie jednostki – zamiast być dziedziczone po rodzicu – zakłócają regiony kodujące białka i prowadzą do choroby. Dzieje się tak, ponieważ te sporadyczne mutacje mają stosunkowo duże skutki, a badania wykazały, że takie mutacje, chociaż indywidualnie rzadkie, łącznie stanowią około 25% do 30% przypadków, mówi Jonathan Sebat, genetyk z University of California w San Diego. Ale tylko około 2% genomu składa się z obszarów kodujących białka. Sebat mówi, że duża niekodująca część naszego DNA – często nazywana „śmieciowym DNA” – była do tej pory ignorowana w badaniach nad autyzmem.
Zespół Sebata był szczególnie zainteresowany częściami niekodującego DNA, które regulują gen Przyjrzeli się sekwencjom całego genomu z 829 rodzin, w których składały się osoby z autyzmem, ich nieonautystyczne rodzeństwo i ich rodzice. Ocena wpływu poszczególnych zmian zasad DNA jest szczególnie trudna w regionach niekodujących, więc zamiast tego zidentyfikowali większe zmiany, tzw. warianty strukturalne, w których duże sekwencje DNA są odwrócone, zduplikowane lub usunięte.
Każdy osobnik ma tysiące wariantów strukturalnych w swoim genomie, więc naukowcy zawęzili analizę, aby zbadać tylko kilka regionów regulatorowych gdzie zmienność genetyczna wydawała się najbardziej powodować zakłócenia. Wybrali je, znajdując regiony, w których ogólna populacja charakteryzuje się mniejszą zmiennością niż oczekiwano, co sugeruje, że zmiana genetyczna może być szkodliwe. Obejmowały one miejsca zaangażowane w regulację aktywności genów podczas rozwoju mózgu i inicjowanie transkrypcji genów.
Następnie naukowcy zbadali, czy warianty strukturalne w tych regionach są związane z autyzmem, badając wzór przenoszenia z rodziców na ich autyzm i dzieci nieautystyczne. Badacze założyli, że matki są bardziej skłonne do przekazywania wariantów genów sprzyjających autyzmowi. Dzieje się tak dlatego, że wskaźnik autyzmu u kobiet jest znacznie niższy niż u mężczyzn i uważa się, że kobiety mogą być nosicielami tych samych genetycznych czynników ryzyka bez żadnych oznak autyzmu. Ale kiedy matka przekazuje te geny swoim synom, nie są one chronione w ten sam sposób, a tym samym zostaną dotknięte.
Zespół odkrył, że matki przekazały tylko połowę swoich wariantów strukturalnych swoim dzieciom z autyzmem. częstotliwość, której można by się spodziewać tylko przez przypadek – co sugeruje, że warianty odziedziczone po matkach nie były związane z autyzmem. Ale, co zaskakujące, ojcowie przekazali znacznie więcej niż 50% swoich wariantów. Sugeruje to, że dzieci z autyzmem mogły odziedziczyć warianty ryzyka w regionach regulacyjnych od swoich ojców, ale nie od matek – donoszą dziś naukowcy w Science.
Aby sprawdzić, czy ten wynik się utrzymał, zespół Sebata przetestował następnie drugą, większa próba 1771 rodzin. Po raz kolejny dzieci autystyczne otrzymały więcej wariantów strukturalnych od swoich ojców, ale nie od matek – chociaż rozmiar efektu nie był aż tak duży w tej drugiej próbie.
„Jest to zupełnie odwrotne do… tego, co mieliśmy wcześniej zakładała ”- mówi Sebat. Peixoto uważa, że ojcowskie nastawienie również jest zaskakujące, chociaż już podejrzewała, że dziedziczna składowa autyzmu będzie bardziej widoczna w regionach niekodujących. W porównaniu z mutacjami w regionach kodujących białka, warianty w regionach regulacyjnych zwykle mają. mniejsze, ale addytywne efekty. A kiedy masz mniejszy efekt, jest znacznie bardziej prawdopodobne, że będziesz przechodzić z pokolenia na pokolenie.”
W oparciu o te wyniki Sebat proponuje bardziej złożony model powstawania autyzmu, w którym matki przekazują mutacje wpływające na regiony kodujące, które mają duże skutki, przed którymi chronione są kobiety, podczas gdy ojcowie przekazują warianty wpływające na regiony niekodujące; ich skutki są znacznie bardziej umiarkowane i mogą powodować objawy tylko w połączeniu z wariantami ryzyka matek.
Dalila Pinto, genetyk molekularny z Icahn School of Medicine w Mount Sinai w Nowym Jorku, twierdzi, że badanie zapewnia „bardzo wnikliwe wstępne ustalenia”. Powiedziała, że będzie zainteresowana tym, czy wyniki są replikowane w jeszcze większych bazach danych genomu i czy zostaną zidentyfikowane dodatkowe warianty. Peixoto zgadza się: Chociaż badania są nadal na wczesnym etapie, mówi, że „otwierają drzwi w innym kierunku ”.