Inhalatory są używane jako leki odurzające przez dużą liczbę ludzi na całym świecie. Substancje te można znaleźć w wielu niedrogich i legalnie dostępnych komercyjnie (rozcieńczalniki, benzyna i kleje itp.), Które są szeroko dostępne w supermarketach, miejscach pracy oraz w Internecie (Ridenour i in., 2007). W Stanach Zjednoczonych około 5,2% nastolatków zgłosiło zażywanie inhalacji przynajmniej raz w życiu (Johnston i in., 2014). Lotne związki można wdychać różnymi metodami, które określa się jako „wąchanie”, „parskanie”, „sapanie” i „worki”. Zazwyczaj inhalacja trwa kilka minut (10–15 minut). Jednak w tym okresie można wdychać wysokie stężenie rozpuszczalników (powyżej 6000 ppm) i tę procedurę można wykonywać kilka razy dziennie (Bowen i in., 2006).
Wdychanie rozpuszczalników szkodliwy wpływ na mózg, powoduje poważne zaburzenia ogólnoustrojowe i zwiększa ryzyko samobójstwa i śmierci (Ridenour et al., 2007). Nadużywanie rozpuszczalników może skutkować zaburzeniami neurologicznymi, w tym chorobami psychiatrycznymi, takimi jak depresja, lęk, dwubiegunowe zaburzenie nastroju i uzależnienie (Ridenour i in., 2007). Długotrwałe narażenie na rozpuszczalniki organiczne może również powodować przewlekłą encefalopatię, która charakteryzuje się nieprawidłowościami w strukturach mózgu i zaburzeniami funkcji poznawczych (Ramcharan i in., 2014).
Zwykle nadużywanie komercyjnych rozpuszczalników powoduje narażenie na działanie kilka substancji lotnych, takich jak toluen, n-heksan, ksylen i benzen. Utrudnia to badanie neurotoksycznych skutków poszczególnych składników (Ramcharan et al., 2014). Dlatego naukowcy muszą zbadać wpływ każdego rozpuszczalnika, aby wyjaśnić ich rolę w zwyrodnieniu mózgu i zaburzeniach neurologicznych.
Cykloheksan jest substancją lotną, która ma wpływ na pogorszenie funkcji poznawczych (Bespalov i in., 2003; Lammers i in., 2009). Początkowo cykloheksan był uważany za bezpieczny substytut benzenu i toluenu ze względu na jego brak działania rakotwórczego i niską toksyczność (Sikkema i in., 1995; Yuasa i in., 1996). Jednak cykloheksan jest silnie lipofilową cząsteczką, która może łatwo dyfundować przez tkankę nerwową i atakować liczne obszary mózgu (ryc. 1). Wpływ inhalacji cykloheksanu na układ nerwowy został po raz pierwszy oceniony u obuwiarzy. Po 6-godzinnej ekspozycji na niskie poziomy tego rozpuszczalnika u pacjentów dochodzi do osłabienia wzroku (Yasugi i in., 1994), senności, zawrotów głowy, osłabienia kończyn, zaburzeń czucia (niedoczulica i parestezja) oraz dysfunkcji motorycznej środkowej, łokciowej nerwy strzałkowe (Mutti i wsp., 1982; Yuasa i wsp., 1996). Ochotnicy narażeni na umiarkowane stężenie cykloheksanu (250 ppm) zgłaszali częstsze występowanie bólu głowy, suchości w gardle i zaburzeń pamięci werbalnej niż osoby narażone na bardzo niskie stężenia tego związku (25 ppm; Lammers et al., 2009). W tym badaniu Lammers i wsp. (2009), stężenia cykloheksanu odpowiadały typowym poziomom narażenia zawodowego. Jednak skutki rekreacyjnych dawek cykloheksanu (często powyżej 6000 ppm) pozostają nieznane. Zidentyfikowanie minimalnego stężenia cykloheksanu powodującego degenerację nerwów pomogłoby regulatorom ustalić limity stężenia tego rozpuszczalnika w produktach dostępnych na rynku.
Rysunek 1. Zmiany behawioralne i histologiczne obserwowane po inhalacji cykloheksanu u ludzi i gryzoni.
Kliniczne cechy osób nadużywających rozpuszczalników obejmują zaburzenia motoryczne, euforię, pobudliwość, ataksję i depresję. Rozpuszczalniki takie jak toluen i trójchloroetylen (TCE) wykazują dwufazowe krzywe dawka-odpowiedź, charakteryzujące się pobudzeniem motorycznym przy niskich poziomach ekspozycji oraz zaburzeniami motorycznymi, sedacją i znieczuleniem przy wysokich poziomach ekspozycji (Bowen i in., 2006). Co ciekawe, podobny dwufazowy efekt dawka-odpowiedź został opisany u myszy narażonych na cykloheksan i jest związany ze zmianami neurohistologicznymi (Campos-Ordonez i in., 2015). Ponadto te lotne rozpuszczalniki powodują dramatyczne zmiany strukturalne w mózgu, w tym atrofię kory mózgowej, istoty białej, ciała modzelowatego, hipokampu, pnia mózgu, móżdżku, zwojów podstawy, jąder czerwonych i istoty czarnej (Fan i in., 2014; Ramcharan i in., 2014). Eksperymentalne modele ekspozycji na toluen, 1-bromopropan, TCE i dichlorometan ujawniły obecność reaktywności astrocytów i odpowiedzi mikrogleju w hipokampie, móżdżku i korze mózgowej. Odpowiedź astrogleju na urazy mózgu charakteryzuje się zwiększoną proliferacją komórek, hipertrofią i zwiększoną ekspresją kwaśnego białka fibrylarnego gleju (GFAP; Gonzalez-Perez et al., 2015).Dla porównania odpowiedź mikrogleju charakteryzuje się dramatycznymi zmianami morfologicznymi, które obejmują przejście do morfologii ameboidalnej i redukcję procesów komórkowych (Gonzalez-Perez i wsp., 2012).
Cykloheksan w stężeniach typowych dla tych komórek stosowany przez rekreacyjnych użytkowników narkotyków (9000 ppm) indukuje również odpowiedź komórek glejowych w hipokampie (Campos-Ordonez et al., 2015). Odpowiedź astrocytów i mikrogleju może mieć podwójny i przeciwstawny wpływ na OUN. Komórki te mogą działać neuroprotekcyjnie, ponieważ wydzielają kilka czynników neurotroficznych i usuwają toksyny (Gonzalez-Perez i wsp., 2015). Jednak komórki te mogą również wywierać działanie neurotoksyczne, ponieważ wydzielają cytokiny zapalne i wytwarzają tlenek azotu i inne reaktywne formy tlenu (RFT), które prowadzą do uszkodzenia neuronów i śmierci komórki (Gonzalez-Perez et al., 2012).
Mechanizmy molekularne leżące u podstaw cytoarchitekturalnych zmian w mózgu użytkowników rozpuszczalników są niejasne. Jednak ostatnie badanie wykazało, że cykloheksan sprzyja nadekspresji endonukleazy AP 1 (APE1) w hipokampie. Białko to aktywuje odpowiedź komórkową na stres oksydacyjny i reguluje transkrypcję genów zaangażowanych w przetrwanie neuronów i naprawę DNA (Campos-Ordonez et al., 2015). Sugeruje to, że cykloheksan zaburza równowagę redoks w komórkach i wpływa na zdolność tkanki do detoksykacji RFT. Nagromadzenie RFT powoduje dysfunkcję komórek poprzez uszkodzenie błon, lipidów, białek, mitochondriów i DNA. Potrzebne są jednak dodatkowe badania, aby wyjaśnić rolę RFT w neurodegeneracji wywołanej cykloheksanem.
Rosnące stosowanie cykloheksanu jako stosunkowo bezpiecznego zamiennika benzenu lub toluenu w niezliczonych produktach handlowych, w tym w papierosach elektronicznych, wymaga lepszego zrozumienia biologicznych skutków tego rozpuszczalnika. Wgląd w komórkowe i molekularne mechanizmy degeneracji nerwów wywołanej cykloheksanem pomoże zminimalizować potencjalne ryzyko związane z celową lub przypadkową inhalacją tego lotnego związku.
Wkład autorów
TC: Praca koncepcja i napisanie rękopisu. OG: Koncepcja pracy, napisanie manuskryptu i finansowanie.
Oświadczenie o konflikcie interesów
Autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które można by zinterpretować jako potencjalny konflikt interesów.
Podziękowania
Chcielibyśmy podziękować Red Tematica Neuro-Biopsicologia Básica y Aplicada (CONACYT 251132) za wsparcie.