Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) i typu 2 (NF2) są dziedzicznymi zaburzeniami nerwowo-skórnymi jako autosomalne dominujące zespoły genetyczne. Transmisja genetyczna z dominacją autosomalną wskazuje, że do ekspresji fenotypowej wymagana jest jedna kopia zmienionego genu. Zespoły autosomalnie dominujące charakteryzują się wysokim wskaźnikiem zmian mutacyjnych, które pojawiają się po raz pierwszy u danej osoby. NF1 i NF2 różnią się pod względem wieku wystąpienia objawów klinicznych, objawów klinicznych, loci genów i produktów białkowych genów; w obu przypadkach jednak zmienione produkty genów odgrywają ważną rolę w rozregulowaniu supresji guza. Ten artykuł skupia się na genetyce NF1 i NF2.
Nerwiakowłókniakowatość typu 1
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1), znana również jako nerwiakowłókniakowatość obwodowa lub choroba von Recklinghausena, jest genetycznie dominującym autosomalnie stan spowodowany mutacją lub delecją genu NF1. Do wpływania na osobnika wymagana jest tylko jedna kopia zmutowanego lub usuniętego genu NF1. Potomkowie chorego osobnika mają 50% ryzyko odziedziczenia zmienionego genu NF1; jednak fenotyp osób z NF1 jest bardzo zmienny, nawet wśród członków rodziny spokrewnionych genetycznie.
Produkt genu NF1 to cytoplazmatyczne białko zwane neurofibromina 1, które wydaje się mieć różne funkcje w wielu różnych tkankach. Chociaż nie wszystkie funkcjonalne aspekty neurofibrominy 1 są znane, aktywuje ona ras -GTPazę. Ras-GTPaza jest częścią rodziny pokrewnych białek, które są powszechnie eksprymowane w komórkach i biorą udział w komórkowej transdukcji sygnału. Efekt kaskady występuje, gdy ras -GTPaza jest „włączana” przez przychodzące sygnały, co prowadzi do aktywacji innych białek, które z kolei aktywują geny odpowiedzialne za wzrost i różnicowanie komórek.
Mutacje w genach ras mogą powodować trwałą aktywację białek ras. Niezamierzona i nadaktywna sygnalizacja wewnątrz komórek występuje pomimo braku zaprogramowanych sygnałów przychodzących. W konsekwencji nadaktywna sygnalizacja ras -GTPaza prowadzi do wzrostu guza. Połączenie neurofibromina 1 / ras -GTPaza odgrywa rolę w kontrolowaniu proliferacji komórek i hamowaniu przerostu komórek.
Fenotyp NF1 wynika z mutacji powodujących utratę funkcji genu NF1, a zatem z braku neurofibrominy 1. Ta mutacja genetyczna jest wrodzony, a objawy kliniczne pojawiają się we wczesnym okresie życia i utrzymują się przez wiele lat.
Gen NF1 jest cytogenetycznie zlokalizowany na długim (q) ramieniu chromosomu 17, w prążku 11.2 (17q11.2) Ponad 1000 patogennych wariantów allelicznych th Zidentyfikowano gen. Spośród tych wariantów wiele jest unikalnych dla rodziny. Mutacje, które zaobserwowano w genie NF1, obejmują mutacje typu stop, substytucje aminokwasów, insercje, delecje (częściowe lub całkowite) i duże rearanżacje chromosomów. Większość wariantów obejmuje znaczne skrócenie neurofibrominy 1, często z powodu zmiany splicingu informacyjnego kwasu rybonukleinowego (mRNA). Wydaje się, że u pacjentów z NF1 z delecją całego genu NF1 (około 4-5% osób z NF1) rozwija się cięższy fenotyp niż pacjenci z częściową delecją genu.
Mutacje de novo powodują nawet 50% nowych przypadków NF1. Locus genu NF1 ma wyższy wskaźnik spontanicznych mutacji niż większość loci genów. Zwykle loci genów zawierają dziesiątki tysięcy par zasad; gen NF1 ma bardzo duże locus (około 350 000 par zasad lub 350 kilozasad), co może odpowiadać za obserwowane przypadki de novo.
Fenotyp NF1 jest silnie penetrujący (tj. Prawie wszystkie osoby z mutacją genu NF1 mają pewne fenotypowe cechy zespołu). Szeroki zakres ekspresji istnieje również wśród osób, u których zdiagnozowano NF1 (tj. Występują różne stopnie nasilenia klinicznego, a różnice zauważono nawet w tej samej rodzinie).
Biorąc pod uwagę bardzo penetrujący charakter NF1, osoby ze zmienionym genem NF1 ostatecznie wykażą pewne kliniczne cechy tego zespołu nerwowo-skórnego i są narażone na zwiększone ryzyko rozwoju łagodnych i / lub złośliwych guzów. Łagodne guzy obserwowane u osób z NF1 obejmują nerwiakowłókniaki skóry, nerwiakowłókniaki splotopodobne i glejaki nerwu wzrokowego. Guzy osłonek nerwów obwodowych są częstymi nowotworami złośliwymi, które występują u pacjentów z NFI i występują w 10% przypadków.
Klonowanie genów umożliwiło opracowanie modeli badawczych myszy i danio pręgowanego z mutacjami linii zarodkowej NF1. Ten wyczyn inżynierii genetycznej może ostatecznie poszerzyć wiedzę na temat patogenezy NF1, a także wygenerować metody leczenia tej choroby.
„Łagodną neurofibromatozę”, tj. zespół podobny do NF1 spowodowany mutacją w genie SPRED1, odnotowano w małej grupie osób.Gen SPRED1 jest cytogenetycznie zlokalizowany na długim (q) ramieniu chromosomu 15 (15q13.2). Osoby z tym zespołem nie mają NF1, ale zamiast tego mają genetycznie odrębne zaburzenie, zespół Legiusa. Około 5% pacjentów z fenotypem podobnym do NF1 bez zidentyfikowanej mutacji genu NF1 ma zespół Legiusa.
Gen SPRED1 koduje białko Spred-1. Ten produkt genowy pomaga regulować szlak sygnałowy ras / MAPK, który odgrywa rolę w proliferacji i różnicowaniu komórek, ruchu komórek i apoptozie (programowana śmierć komórki). Ponieważ istnieją fenotypowe nakładanie się z NF1, u pacjentów można początkowo zdiagnozować NF1 na podstawie zmian skórnych, takich jak liczne plamki typu café au lait oraz piegi pod pachami i / lub pachwinami. Jednak osoby z zespołem Legiusa nie rozwijają wielu nerwiakowłókniaków skórnych ani glejaków nerwu wzrokowego, ponieważ w przeciwieństwie do NF1, w tym zespole nie ma objawów nowotworowych.
Badanie przeprowadzone przez Santoro i wsp. wykazało, że polimorfizm rs35857561 w MRVI1 może pozostawić europejskich pacjentów z NF1 podatnymi na rozwój zespołu moyamoya. W badaniu sekwencjonowanie całego egzomu przeprowadzono na dwóch rodzinach pochodzenia europejskiego (pochodzenia włoskiego i niemieckiego), wybranych ze względu na to, że u członków rodziny zdiagnozowano NF1 z komplikacją moyamoya. Celem było zidentyfikowanie możliwych modyfikatorów genetycznych niezależnych od locus NF1, które mogą być związane z patogenezą zespołu moyamoya. Autorzy ustalili, że substytucja p.P186S (rs35857561) w MRVI1 segreguje z zespołem moyamoya w obu rodzinach i może być genetycznym czynnikiem podatności na ten zespół.
Nerwiakowłókniakowatość typu 2
Nerwiakowłókniakowatość typu 2 (NF2), zwana również obustronną neurofibromatozą akustyczną lub centralną neurofibromatozą, jest autosomalnie dominującym zespołem genetycznym spowodowanym mutacją w lub delecja genu NF2. Gen NF2 koduje białko cytoszkieletu neurofibromina 2 i jest cytogenetycznie zlokalizowany na długim (q) ramieniu chromosomu 22, w prążku 12.2 (22q12.2). Aby wpłynąć na osobę, wymagana jest tylko jedna kopia zmutowanego genu NF2. Podobnie jak w przypadku NF1, potomkowie osoby z NF2 mają 50% ryzyko odziedziczenia zmienionego genu. Mutacja de novo występuje u około 50% osób z NF2; mozaicyzm somatyczny występuje w 25-30% przypadków de novo.
NF2 charakteryzuje się nerwiakami przedsionkowymi (zwanymi również nerwiakami słuchu), które są łagodnymi, wolno rosnącymi guzami ósmego nerwu czaszkowego. Występują również oponiaki, wyściółczaki i nerwiaki innych nerwów czaszkowych i obwodowych. Złośliwe gwiaździaki występują bardzo rzadko, ale odnotowano je. NF2 jest uważana za chorobę, która pojawia się w wieku dorosłym, ponieważ wiek, w którym występują objawy, wynosi od 18 do 24 lat. Objawy u młodych osób z NF2 mogą obejmować zmętnienie tylnej soczewki podtorebkowej i / lub zaćmę. Jednak w wieku 30 lat prawie wszystkie osoby z NF2 rozwijają obustronne nerwiaki przedsionkowe.
Pełna penetracja i zmienne wyrażenie charakteryzują NF2. Rozmiar, umiejscowienie i liczba guza różnią się u osób dotkniętych chorobą. Chociaż guzy te są łagodne, ich anatomiczna lokalizacja i mnogość powodują znaczną chorobowość i wczesną śmiertelność; średnia długość życia osób z NF2 wynosi 36 lat.
Neurofibromina 2 jest również nazywana merliną (białko podobne do moesin-ezrin-radixin), aby zaznaczyć jej podobieństwo do białek związanych z cytoszkieletem. Zaproponowano również nazwę schwannomin, aby rozpoznać rolę neurofibrominy 2 w zapobieganiu powstawaniu nerwiaka. Merlin jest niezbędny do regulacji zależnego od kontaktu hamowania proliferacji komórek. Działa na granicy adhezji komórka-komórka, w sygnalizacji przezbłonowej oraz w cytoszkieletu aktynowym. Merlin jest także białkiem supresorowym nowotworów. Jest wyrażany głównie w neuronach, komórkach Schwanna, oligodendrocytach i leukocytach.
Około 90% mutacji genu NF2 prowadzi do uszkodzonego produktu białkowego. W tej sytuacji niefunkcjonalna merlin nie może zapobiec wzrostowi guza, umożliwiając komórkom, zwłaszcza komórkom Schwanna, szybkie i niekontrolowane namnażanie się. Stąd zrozumiałe jest, że nerwiaki przedsionkowe są najczęstszymi guzami łagodnymi rozpoznawanymi u osób z NF2.
Badanie przeprowadzone przez Pemov i wsp. wykazało, że w NF2 inicjacja oponiaków kręgosłupa i czaszki jest spowodowana głównie lub być może wyłącznie przez somatyczną inaktywację genu NF2, a akumulacja wariantów liczby kopii, a nie mutacji punktowych, prawdopodobnie skutkuje progresją tych guzów.
NF2 to diagnoza kliniczna. U dotkniętych chorobą pacjentów z dodatnim wywiadem rodzinnym mutację w genie NF2 można wykryć poprzez analizę sekwencji lub skanowanie mutacji oraz testy duplikacji / delecji.Badania prenatalne można przeprowadzić w ciążach, w których potomstwo jest narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia NF2, jeśli znana jest specyficzna dla rodziny mutacja powodująca chorobę lub jeśli przeprowadzono analizę powiązań u członków rodziny spokrewnionych genetycznie.