Stosowanie następujących leków jest ściśle przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia poważnych interakcji z innymi lekami:
Cyzapryd, pimozyd, astemizol i terfenadyna
Podwyższone stężenia cyzaprydu odnotowano u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i cyzapryd. Może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór i torsades de pointes. Podobne skutki obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i pimozyd (patrz punkt 4.3).
Zgłaszano, że makrolidy zmieniają metabolizm terfenadyny, co prowadzi do zwiększenia stężenia terfenadyny, co czasami było związane z zaburzeniami rytmu serca, takie jak wydłużenie odstępu QT, tachykardia komorowa, migotanie komór i torsades de pointes (patrz punkt 4.3). W jednym badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało 2- do 3-krotne zwiększenie stężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny w surowicy i wydłużenie odstępu QT, które nie prowadziło do żadnego wykrywalnego klinicznie efektu. . Podobne efekty obserwowano w przypadku jednoczesnego podawania astemizolu i innych makrolidów.
Alkaloidy sporyszu:
Doniesienia po wprowadzeniu do obrotu wskazują, że jednoczesne podawanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy było związane z ostra toksyczność sporyszu charakteryzująca się skurczem naczyń i niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Midazolam doustny
Kiedy midazolam podawano jednocześnie z klarytromycyną w tabletkach (500 mg dwa razy na dobę), AUC midazolamu zwiększyło się 7-krotnie po doustnym podaniu midazolamu. Jednoczesne podawanie doustne midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)
Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz 4.3 ), ponieważ statyny te są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4, a jednoczesne leczenie klarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, co zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Otrzymano zgłoszenia rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z tymi statynami. Jeśli nie można uniknąć leczenia klarytromycyną, leczenie lowastatyną lub symwastatyną należy przerwać w trakcie leczenia.
Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę ze statynami. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. Fluwastatyny). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych miopatii.
Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę
Leki indukujące CYP3A (np. Ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, św. dziurawca) może indukować metabolizm klarytromycyny. Może to skutkować subterapeutycznymi poziomami klarytromycyny, prowadzącymi do zmniejszenia skuteczności. Ponadto może być konieczne monitorowanie stężenia induktora CYP3A w osoczu, które może wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A przez klarytromycynę (patrz również odpowiednie informacje o produkcie dla podawanego inhibitora CYP3A4). Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny powodowało zwiększenie ryfabutyny i zmniejszenie stężenia klarytromycyny w surowicy wraz ze zwiększonym ryzykiem zapalenia błony naczyniowej oka.
Następujące leki są znane lub podejrzewa się, że wpływają na stężenie klarytromycyny w krążeniu; może być konieczne dostosowanie dawki klarytromycyny lub rozważenie alternatywnych metod leczenia red.
Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna
Silne induktory układu metabolizmu cytochromu P450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny, a tym samym obniżają stężenie klarytromycyny w osoczu, jednocześnie zwiększając stężenie 14-OH-klarytromycyny, metabolitu, który jest również aktywny mikrobiologicznie. Ponieważ działania mikrobiologiczne klarytromycyny i 14-OH-klarytromycyny są różne dla różnych bakterii, zamierzony efekt terapeutyczny może zostać osłabiony podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i induktorów enzymów.
Etrawiryna
Klarytromycyna ekspozycja została zmniejszona przez etrawirynę; jednakże stężenie czynnego metabolitu, 14-OHklarytromycyny, było zwiększone.Ponieważ 14-OH-klarytromycyna ma zmniejszoną aktywność przeciwko kompleksowi Mycobacterium avium (MAC), ogólna aktywność przeciwko temu patogenowi może ulec zmianie; dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie alternatyw dla klarytromycyny.
Flukonazol
Jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu na dobę i klarytromycyny 500 mg dwa razy na dobę 21 zdrowym ochotnikom doprowadziło do zwiększenia średnie minimalne stężenie klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pole pod krzywą (AUC) odpowiednio 33% i 18%. Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpływało znacząco na stężenia w stanie stacjonarnym aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki klarytromycyny.
Rytonawir
Badanie farmakokinetyczne wykazało, że jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mg co osiem godzin i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin powodowało wyraźne zahamowanie metabolizm klarytromycyny. Cmax klarytromycyny zwiększyło się o 31%, Cmin o 182%, a AUC o 77% po jednoczesnym podaniu rytonawiru. Odnotowano zasadniczo całkowite zahamowanie tworzenia 14-OH-klarytromycyny. Ze względu na duże okno terapeutyczne klarytromycyny nie jest konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć następujące dostosowanie dawkowania: U pacjentów z CLCR 30 do 60 ml / min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. W przypadku pacjentów z CLCR < 30 ml / min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 75%. Dawki klarytromycyny większe niż 1 g / dobę nie powinny być podawane jednocześnie z rytonawirem.
Podobne dostosowanie dawki należy rozważyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z innymi inhibitorami proteazy HIV w tym atazanawir i sakwinawir (patrz sekcja poniżej, Dwukierunkowe interakcje leków)
Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze
Interakcje oparte na CYP3A
Jednoczesne podawanie klarytromycyny, o której wiadomo, że hamuje CYP3A, oraz leku metabolizowanego głównie przez CYP3A, może wiązać się ze zwiększeniem stężeń leku, które może nasilać lub przedłużać zarówno terapeutyczne, jak i niepożądane działania towarzyszącego leku. Klarytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi lekami, o których wiadomo, że są substratami enzymu CYP3A, zwłaszcza jeśli substrat CYP3A ma wąski margines bezpieczeństwa (np. Karbamazepina) i / lub substrat jest intensywnie metabolizowany przez ten enzym.
Można rozważyć dostosowanie dawki, a jeśli to możliwe, należy ściśle monitorować stężenia w surowicy leków metabolizowanych głównie przez CYP3A u pacjentów otrzymujących klarytromycynę jednocześnie.
Wiadomo lub podejrzewa się, że wymienione poniżej leki lub grupy leków metabolizowane przez ten sam izozym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cilostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dizopiramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfotyny, atyparyny, patrz punkt 4.4) pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, sirolimus, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna, ale lista ta nie jest wyczerpująca. Leki oddziałujące na podstawie podobnych mechanizmów poprzez inne izozymy w układzie cytochromu P450 obejmują fenytoinę, teofilinę i walproinian.
Leki przeciwarytmiczne
Po wprowadzeniu do obrotu pojawiły się doniesienia o torsade de points występującym przy jednoczesnym stosowanie klarytromycyny i chinidyny lub dyzopiramidu. Podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny z tymi lekami należy monitorować elektrokardiogramy pod kątem wydłużenia odstępu QTc. Podczas leczenia klarytromycyną należy monitorować stężenia chinidyny i dizopiramidu w surowicy.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki hipoglikemii przy jednoczesnym podawaniu klarytromycyny i dizopiramidu. Dlatego należy monitorować poziom glukozy we krwi podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i dyzopiramidu.
Doustne leki hipoglikemizujące / insulina
W przypadku niektórych leków hipoglikemizujących, takich jak nateglinid i repaglinid, hamowanie enzymu CYP3A przez może być zaangażowana klarytromycyna, która w przypadku jednoczesnego stosowania może powodować hipolgikemię. Zalecane jest uważne monitorowanie stężenia glukozy.
Omeprazol
Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano w połączeniu z omeprazolem (40 mg dziennie) zdrowym dorosłym ochotnikom. Stężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększyły się (Cmax, AUC0-24 i t1 / 2 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%) podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny. Średnia 24-godzinna wartość pH żołądka wynosiła 5,2, gdy podawano sam omeprazol, i 5,7, gdy podawano omeprazol jednocześnie z klarytromycyną.
Syldenafil, tadalafil i wardenafil
Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest przynajmniej częściowo metabolizowany przez CYP3A, a CYP3A może być hamowany przez jednoczesne podawanie klarytromycyny. Jednoczesne podawanie klarytromycyny z syldenafilem, tadalafilem lub wardenafilem prawdopodobnie spowoduje zwiększenie ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy. Należy rozważyć zmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu, gdy leki te są podawane jednocześnie z klarytromycyną.
Teofilina, karbamazepina
Wyniki badań klinicznych wskazują, że była niewielka, ale statystycznie znaczący (p ≤ 0,05) wzrost stężenia krążącej teofiliny lub karbamazepiny, gdy którykolwiek z tych leków był podawany jednocześnie z klarytromycyną. Konieczne może być rozważenie zmniejszenia dawki.
Tolterodyna
Tolterodyna jest metabolizowana głównie przez izoformę 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Jednak w podgrupie populacji pozbawionej CYP2D6 zidentyfikowany szlak metabolizmu przebiega przez CYP3A. W tej podgrupie populacji hamowanie CYP3A skutkuje znacząco wyższymi stężeniami tolterodyny w surowicy. Zmniejszenie dawki tolterodyny może być konieczne w przypadku obecności inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, w populacji słabo metabolizującej CYP2D6.
Triazolobenzodiazepiny (np. Alprazolam, midazolam, triazolam).
Kiedy midazolam podawano jednocześnie z klarytromycyną w tabletkach (500 mg dwa razy na dobę), wartość AUC midazolamu wzrosła 2,7-krotnie po dożylnym podaniu midazolamu. Jeśli dożylnie podawany jest midazolam jednocześnie z klarytromycyną, pacjenta należy ściśle monitorować, aby umożliwić dostosowanie dawki. Podawanie midazolamu przez śluzówkę jamy ustnej, co mogłoby ominąć przedukładową eliminację leku, prawdopodobnie spowoduje podobne interakcje, jak obserwowane po dożylnym podaniu midazolamu, a nie po podaniu doustnym. Te same środki ostrożności należy również zastosować do innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. W przypadku benzodiazepin, których eliminacja nie jest zależna od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną jest mało prawdopodobna.
Po wprowadzeniu do obrotu donoszono o interakcjach leków i ośrodkowym układzie nerwowym ( Wpływ na OUN (np. Senność i splątanie) przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i triazolamu. Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem zwiększonego działania farmakologicznego na OUN.
Inne interakcje lekowe
Kolchicyna
Kolchicyna jest substratem zarówno dla CYP3A, jak i transportera wypływu, P- glikoproteina (Pgp). Wiadomo, że klarytromycyna i inne makrolidy hamują CYP3A i Pgp. Kiedy klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie, hamowanie Pgp i / lub CYP3A przez klarytromycynę może prowadzić do zwiększonego narażenia na kolchicynę (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Digoksyna
Uważa się, że digoksyna być substratem dla transportera wypływu, glikoproteiny P (Pgp). Wiadomo, że klarytromycyna hamuje Pgp. W przypadku jednoczesnego podawania klarytromycyny i digoksyny hamowanie Pgp przez klarytromycynę może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na digoksynę. Podwyższone stężenia digoksyny w surowicy u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę zgłaszano również w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. U niektórych pacjentów wystąpiły objawy kliniczne odpowiadające toksycznemu działaniu digoksyny, w tym potencjalnie śmiertelne zaburzenia rytmu. Należy uważnie monitorować stężenia digoksyny w surowicy, gdy pacjenci otrzymują jednocześnie digoksynę i klarytromycynę.
Zydowudyna
Jednoczesne doustne podawanie klarytromycyny w tabletkach i zydowudyny dorosłym pacjentom zakażonym wirusem HIV może spowodować zmniejszenie -stanowe stężenia zydowudyny. Ponieważ wydaje się, że klarytromycyna wpływa na wchłanianie jednocześnie podawanej doustnie zydowudyny, interakcji tej można w znacznym stopniu uniknąć poprzez rozłożenie dawek klarytromycyny i zydowudyny na 4-godzinną przerwę między kolejnymi lekami. Wydaje się, że ta interakcja nie występuje u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV przyjmujących klarytromycynę w zawiesinie z zydowudyną lub dideoksyinozyną. Ta interakcja jest mało prawdopodobna, gdy klarytromycyna jest podawana we wlewie dożylnym.
Fenytoina i walproinian
Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach inhibitorów CYP3A, w tym klarytromycyny, z lekami, o których nie uważa się metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Zaleca się oznaczenie stężenia tych leków w surowicy, gdy są podawane jednocześnie z klarytromycyną. Zgłaszano zwiększone stężenia w surowicy.
Dwukierunkowe interakcje lekowe
Atazanawir
Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami i inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na to, że dwukierunkowa interakcja leków.Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę) spowodowało 2-krotne zwiększenie ekspozycji na klarytromycynę i 70% zmniejszenie ekspozycji na 14-OH-klarytromycynę, przy 28% wzroście AUC atazanawiru. Ze względu na duże okno terapeutyczne klarytromycyny nie jest konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowaną czynnością nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml / min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml / min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 75%, stosując odpowiedni preparat klarytromycyny. Nie należy podawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1000 mg na dobę z inhibitorami proteazy.
Blokery kanału wapniowego
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i metabolizowanych blokerów kanału wapniowego. przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem) ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się stężenie klarytromycyny oraz antagonistów kanału wapniowego w osoczu. Niedociśnienie, bradyarytmie i kwasicę mleczanową obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil.
Itrakonazol
Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, co prowadzi do dwukierunkowej interakcji leków. Klarytromycyna może zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu, podczas gdy itrakonazol może zwiększać stężenie klarytromycyny w osoczu. Pacjenci przyjmujący jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zwiększonego lub przedłużonego działania farmakologicznego.
Sakwinawir
Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami i inhibitorami CYP3A i istnieje dowody na dwukierunkową interakcję leków. Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru (miękkie kapsułki żelatynowe, 1200 mg trzy razy na dobę) 12 zdrowym ochotnikom spowodowało, że wartości AUC i Cmax sakwinawiru w stanie stacjonarnym były o 177% i 187% wyższe niż w przypadku sam sakwinawir. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny były o około 40% większe niż obserwowane po zastosowaniu samej klarytromycyny. Nie ma konieczności dostosowania dawki, jeśli oba leki są podawane jednocześnie w badanych dawkach / postaciach przez ograniczony czas. Obserwacje z badań interakcji lekowych z użyciem miękkiej kapsułki żelatynowej mogą nie odzwierciedlać efektów obserwowanych podczas stosowania twardej kapsułki żelatynowej sakwinawiru. Obserwacje z badań interakcji przeprowadzonych z samym sakwinawirem mogą nie być reprezentatywne dla efektów obserwowanych podczas leczenia sakwinawirem / rytonawirem. W przypadku jednoczesnego stosowania sakwinawiru z rytonawirem należy wziąć pod uwagę potencjalny wpływ rytonawiru na klarytromycynę (patrz punkt 4.5: Rytonawir).
Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne powinny zostać ostrzeżone, że w przypadku biegunki, wymiotów lub przełomu występuje krwawienie istnieje możliwość niepowodzenia antykoncepcji.