Konsulat Stanów Zjednoczonych został otwarty po raz pierwszy w 1844 r. Na Starym Mieście, wewnątrz Jaffa Gate, w miejscu, które jest obecnie Szwedzkim Centrum Studiów Chrześcijańskich. Pod koniec XIX wieku konsulat przeniósł się na ulicę Proroków. W 1912 r. Przeniósł się na ulicę Gershon Agron w dzisiejszej zachodniej Jerozolimie. Główny budynek, jeden z pierwszych domów wzniesionych poza murami Starego Miasta, został zbudowany w 1868 roku przez Ferdynanda Vestera, niemieckiego misjonarza luterańskiego. Trzecia historia została dodana później. 23 maja 1948 r. Konsul generalny Thomas C. Wasson został zamordowany. W 1952 r. Konsulat wydzierżawił kolejny budynek przy Nablus Road we Wschodniej Jerozolimie.
Administracja Trumpa i połączenie z Ambasadą Stanów Zjednoczonych.
14 maja 2018 r. Nowa ambasada Stanów Zjednoczonych w Jerozolima została otwarta na niewielkiej części siedziby konsulatu generalnego Jerozolimy w Arnonie i jest teraz nową misją dyplomatyczną ze Stanów Zjednoczonych do Państwa Izrael, zastępującą dawną ambasadę Stanów Zjednoczonych w Tel Awiwie. Spośród 1000 pracowników ambasady w Tel Awiwie około 50 przeniesionych do obsługi nowej ambasady.
Konsulat Generalny będzie nadal działał jako niezależna misja z historycznej siedziby Agron Road. Otwarcie nowej ambasady zbiegło się z najkrwawszym dniem protestów na granicy Gazy w 2018 r., Kiedy to śmierć poniosło ponad 40 palestyńskich demonstrantów. Otwarcie zbiega się również z 70. rocznicą powstania Izraela jako narodu w tej nowoczesnej erze.
18 października 2018 roku sekretarz stanu USA Mike Pompeo ogłosił, że Stany Zjednoczone połączą Konsulat Generalny USA. z nowo przeniesioną ambasadą USA w Jerozolimie na jedną misję. Pompeo ogłosił również, że Stany Zjednoczone będą nadal prowadzić raporty, działania informacyjne i program na terytoriach palestyńskich za pośrednictwem nowej Jednostki ds. Palestyny w ambasadzie USA w Jerozolimie. Jednostka ta będzie działać z terenu Agron Road w Jerozolimie. Chociaż oświadczenie to zostało przyjęte z zadowoleniem przez rząd Izraela, palestyńscy urzędnicy oskarżyli administrację Trumpa o poparcie roszczenia Izraela do Jerozolimy.
19 lutego 2019 roku poinformowano, że konsulat generalny USA zostanie połączony z konsulatem generalnym USA. Ambasada USA w marcu 2019 r. W dniu 4 marca 2019 r. Konsulat Generalny zaprzestał działalności i został włączony do ambasady USA, kończąc praktykę prowadzenia przez USA odrębnych misji dyplomatycznych do Izraelczyków i Palestyńczyków. Budynek dawnego Konsulatu Generalnego przy Agron Road zostanie przemianowana na Wydział ds. Palestyny, który będzie pełnił wiele funkcji byłego Konsulatu Generalnego. Ostatnim konsulem generalnym była Karen Sasahara.
W odpowiedzi na połączenie konsulatu generalnego z konsulatem generalnym Ambasada USA, Saeb Erekat, sekretarz generalny Komitetu Wykonawczego OWP wezwał społeczność międzynarodową do bojkotu nowej Jednostki do Spraw Palestyny. W międzyczasie członek Komitetu Wykonawczego Hanan Ashrawi ogłosił zamknięcie konsulatu Generał „zamach na prawa i tożsamość Palestyny”.